Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia da combinação de TH-302 e sunitinibe em tumores pancreáticos neuroendócrinos

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher, 18 anos ou mais.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Diagnóstico histologicamente comprovado de tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNET) com avaliação de Ki67 ≤ 20% (bem e moderadamente diferenciado)
• Evidência de doença irressecável ou doença metastática. A doença localmente avançada não deve ser corrigida por ressecção ou radioterapia com intenção curativa.
• Os pacientes podem ser tratados com análogos da somatostatina antes ou durante o estudo. O tratamento concomitante ou prévio com interferon não é permitido.
• Doença de progressão documentada por tomografia computadorizada, ressonância magnética (RM) ou Octreoscan em 12 meses antes da visita basal.
• Doença mensurável conforme RECIST. Lesões mensuráveis ​​que foram previamente irradiadas não serão consideradas lesões-alvo, a menos que tenha sido observado aumento de tamanho após a conclusão da radioterapia.
• O paciente tem que ser capaz de engolir a medicação.
• Expectativa de vida superior a 12 semanas.

• As definições de adequação mínima para a função do órgão exigida antes da entrada no estudo são as seguintes:

  • Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase sérica (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), ou AST e ALT ≤ 5 x LSN se as anormalidades da função hepática forem devidas a malignidade subjacente
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN
  • Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL
  • Plaquetas ≥ 100.000/µL
  • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L (9,0 g/dL)
  • Depuração de creatinina > 40 mL/min (fórmula de Cockcroft e Gault)
• Função cardíaca adequada: ECG de 12 derivações sem achados patológicos (alterações clinicamente significativas são permitidas) e Ecocardiograma/Multiple Gated Aquisição Scan (MUGA) normal (FEVE> 50%)
• Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.
• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamentos anteriores com quimioterapia, anticorpos monoclonais anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), inibidores da tirosina quinase, inibidores do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) ou interferon não são permitidos para a doença avançada.
• Tratamento prévio com outro pró-fármaco ativado por hipóxia em estudo clínico.
• Cirurgia de grande porte, radioterapia ou terapia sistêmica dentro de 3 semanas após a randomização do estudo, exceto radioterapia paliativa para lesões metastáticas não-alvo.
• Quimioterapia de alta dose anterior que requer resgate de células-tronco hematopoiéticas.
• Drogas imunossupressoras como ciclosporina, tacrolimus, azatioprina ou glicocorticóides orais de longo prazo tomados concomitantemente ou nos últimos 3 meses antes da randomização
• Tratamento com inibidores ou indutores conhecidos do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou que prolonguem o intervalo QT nos 7 dias anteriores.
• Radioterapia prévia em > 25% da medula óssea.
• Tratamento atual em outro ensaio clínico.
• Metástases cerebrais descontroladas, compressão da medula espinhal, meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea. Os pacientes devem ter concluído cirurgia ou radioterapia para metástases cerebrais existentes, não devem ter aumento de tamanho documentado nos 3 meses anteriores à primeira dose do tratamento no estudo e devem ser assintomáticos.
• Diagnóstico de qualquer segunda malignidade nos últimos 3 anos, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero.

• Qualquer um dos seguintes dentro dos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo:

  • infarto do miocárdio,
  • angina grave/instável,
  • enxerto de bypass de artéria coronária/periférica,
  • insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou pacientes com história clínica de insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA, a menos que um ecocardiograma ou MUGA nos 3 meses anteriores à seleção mostre FEVE ? 45%
  • doença valvar cardíaca significativa
  • acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório
  • embolia pulmonar.
• Disritmias cardíacas contínuas de grau ≥ 2 dos Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos (CTCAE) do NCI, fibrilação atrial de qualquer grau ou intervalo QT corrigido (QTc) > 450 ms para homens ou > 470 ms para mulheres.
• Hipertensão que não pode ser controlada por medicamentos (>150/100 mmHg apesar da terapia médica ideal)
• Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou qualquer outra doença concomitante com hipoxemia ou saturação de oxigênio < 90% após uma marcha de dois minutos.
• O tratamento atual com doses terapêuticas de Coumadin (é permitida uma dose baixa de Coumadin até 2 mg PO diariamente para profilaxia de trombose venosa profunda).
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
• Gravidez ou amamentação. Todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) antes da inclusão.
• Reação alérgica prévia a componentes estruturalmente semelhantes a TH-302 ou sunitinibe ou a qualquer um dos excipientes das drogas.
• Ferida que não cicatriza, fístula, úlcera péptica ativa ou fratura óssea.
• Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, transmitiria risco excessivo associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inapropriado para entrar neste estudo.