Un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de la combinación de TH-302 y Sunitinib en tumores pancreáticos neuroendocrinos

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer, mayor de 18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Diagnóstico histológicamente probado de tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) con evaluación Ki67 de ≤ 20 % (bien y moderadamente diferenciados)
• Evidencia de enfermedad irresecable o enfermedad metastásica. La enfermedad localmente avanzada no debe ser susceptible de resección o radioterapia con intención curativa.
• Los pacientes pueden ser tratados con análogos de somatostatina antes o durante el ensayo. No se permite el tratamiento concomitante o previo con interferón.
• Progresión documentada de la enfermedad mediante tomografía computarizada, resonancia magnética (RM) u Octreoscan en los 12 meses anteriores a la visita basal.
• Enfermedad medible según RECIST. Las lesiones medibles que se han irradiado previamente no se considerarán lesiones diana a menos que se haya observado un aumento de tamaño después de completar la radioterapia.
• El paciente debe poder tragar el medicamento.
• Esperanza de vida superior a 12 semanas.

• Las definiciones de adecuación mínima para la función del órgano requerida antes de ingresar al estudio son las siguientes:

  • Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa sérica (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN), o AST y ALT ≤ 5 x ULN si las anomalías de la función hepática se deben a una neoplasia maligna subyacente
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN
  • Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL
  • Plaquetas ≥ 100.000/µL
  • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L (9,0 g/dL)
  • Depuración de creatinina > 40 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault)
• Función cardiaca adecuada: ECG de 12 derivaciones sin hallazgos patológicos (se permiten alteraciones clínicamente significativas) y Ecocardiograma / Scan de adquisición múltiple gatillada (MUGA) normal (FEVI > 50%)
• Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la inscripción.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Los tratamientos previos con quimioterapia, anticuerpos monoclonales anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) o interferón no están permitidos para la enfermedad avanzada.
• Tratamiento previo con otro profármaco activado por hipoxia en ensayo clínico.
• Cirugía mayor, radioterapia o terapia sistémica dentro de las 3 semanas posteriores a la aleatorización del estudio, excepto radioterapia paliativa para lesiones metastásicas no diana.
• Quimioterapia previa de dosis alta que requiere rescate de células madre hematopoyéticas.
• Medicamentos inmunosupresores como ciclosporina, tacrolimus, azatioprina o glucocorticoides orales a largo plazo tomados simultáneamente o en los últimos 3 meses antes de la aleatorización
• Tratamiento con inhibidores o inductores conocidos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o que prolonguen el intervalo QT en los 7 días previos.
• Radioterapia previa a > 25% de la médula ósea.
• Tratamiento actual en otro ensayo clínico.
• Metástasis cerebrales no controladas, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea. Los pacientes deben haber completado la cirugía o la radioterapia para las metástasis cerebrales existentes, no deben tener un aumento de tamaño documentado durante los 3 meses anteriores a la primera dosis de tratamiento en el estudio y deben estar asintomáticos.
• Diagnóstico de cualquier segundo cáncer en los últimos 3 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino.

• Cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • infarto de miocardio,
  • angina severa/inestable,
  • injerto de derivación de arteria coronaria/periférica,
  • insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o pacientes con antecedentes clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA, a menos que un ecocardiograma o MUGA en los 3 meses previos a la selección muestre una FEVI? 45 %
  • enfermedad significativa de las válvulas cardíacas
  • accidente cerebrovascular, incluido el ataque isquémico transitorio
  • embolia pulmonar
• Arritmias cardíacas continuas de grado ≥ 2 de los Criterios de Toxicidad Común para Efectos Adversos (CTCAE) del NCI, fibrilación auricular de cualquier grado o intervalo QT corregido (QTc) >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres.
• Hipertensión que no se puede controlar con medicamentos (>150/100 mmHg a pesar de la terapia médica óptima)
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o cualquier otra enfermedad concurrente con hipoxemia o saturación de oxígeno < 90% tras una marcha de dos minutos.
• Tratamiento actual con dosis terapéuticas de Coumadin (se permite dosis bajas de Coumadin de hasta 2 mg por vía oral al día para la profilaxis de la trombosis venosa profunda).
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Embarazo o lactancia. Todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) antes de la inclusión.
• Reacción alérgica previa a componentes estructuralmente similares a TH-302 o sunitinib o alguno de los excipientes de fármacos.
• Herida que no cicatriza, fístula, úlcera péptica activa o fractura ósea.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que impartiría, a juicio del investigador, un exceso de riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para entrar en este estudio.