En studie for å vurdere sikkerheten og effekten av kombinasjonen av TH-302 og Sunitinib i nevroendokrine bukspyttkjertelsvulster

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne, 18 år eller eldre.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
• Histologisk bevist diagnose av nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen (pNET) med Ki67-vurdering på ≤ 20 % (godt og moderat differensiert)
• Bevis på uopererbar sykdom eller metastatisk sykdom. Lokalt avansert sykdom må ikke kunne endres til reseksjon eller strålebehandling med kurativ hensikt.
• Pasienter kan behandles med somatostatinanaloger før eller under forsøket. Samtidig eller tidligere interferonbehandling er ikke tillatt.
• Dokumentert progresjonssykdom ved CT-skanning, magnetisk resonans (MR) eller Octreoscan i 12 måneder før basalbesøk.
• Målbar sykdom i henhold til RECIST. Målbare lesjoner som tidligere har blitt bestrålet vil ikke betraktes som mållesjoner med mindre økning i størrelse er observert etter fullført strålebehandling.
• Pasienten må kunne svelge medisinen.
• Forventet levealder over 12 uker.

• Definisjonene av minimum tilstrekkelighet for organfunksjon som kreves før studiestart er som følger:

  • Serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN), eller AST og ALT ≤ 5 x ULN hvis leverfunksjonsavvik skyldes underliggende malignitet
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL
  • Blodplater ≥ 100 000/µL
  • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/L (9,0 g/dL)
  • Kreatininclearance > 40 ml/min (Cockcroft og Gault formel)
• Tilstrekkelig hjertefunksjon: 12-avlednings EKG uten patologiske funn (klinisk signifikante endringer er tillatt) og ekkokardiogram / normal multippel gated acquisition scan (MUGA) (LVEF> 50 %)
• Signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at pasienten (eller juridisk akseptabel representant) har blitt informert om alle relevante aspekter ved forsøket før påmelding.
• Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandlinger med kjemoterapi, monoklonale antistoffer anti-vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), tyrosinkinasehemmere, pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hemmere eller interferon er ikke tillatt for den avanserte sykdommen.
• Tidligere behandling på et annet hypoksiaktivert prodrug under klinisk utprøving.
• Større kirurgi, strålebehandling eller systemisk terapi innen 3 uker etter randomisering av studien unntatt palliativ strålebehandling til ikke-målmetastatiske lesjoner.
• Tidligere høydose kjemoterapi som krever hematopoetisk stamcelleredning.
• Immunsuppressive legemidler som ciklosporin, takrolimus, azatioprin eller langtids orale glukokortikoider tatt samtidig eller i løpet av de siste 3 månedene før randomisering
• Behandling med kjente hemmere eller induktorer av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller som forlenger QT-intervallet de siste 7 dagene.
• Tidligere strålebehandling til > 25 % av benmargen.
• Nåværende behandling på en annen klinisk studie.
• Ukontrollerte hjernemetastaser, ryggmargskompresjon, karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom. Pasienter bør ha fullført kirurgi eller strålebehandling for eksisterende hjernemetastaser, bør ikke ha dokumentert økning i størrelse i løpet av de siste 3 månedene før første behandlingsdose i studien og bør være asymptomatiske.
• Diagnostisering av annen malignitet i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ i livmorhalsen.

• Noen av følgende innen 12 måneder før studiebehandlingen starter:

  • hjerteinfarkt,
  • alvorlig/ustabil angina,
  • koronar/perifer arterie bypass graft,
  • kongestiv hjertesvikt klasse III eller IV fra New York Heart Association (NYHA) eller pasienter med klinisk historie med kongestiv hjertesvikt klasse III eller IV av NYHA, med mindre et ekkokardiogram eller MUGA i løpet av de siste 3 månedene til seleksjon viser en LVEF ? 45 %
  • betydelig hjerteklaffsykdom
  • cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep
  • lungeemboli.
• Pågående hjertedysrytmier av NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) grad ≥ 2, atrieflimmer av en hvilken som helst grad, eller korrigert QT-intervall (QTc)-intervall >450 msek for menn eller >470 msek for kvinner.
• Hypertensjon som ikke kan kontrolleres med medisiner (>150/100 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling)
• Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller annen sykdom samtidig med hypoksemi eller oksygenmetning < 90 % etter en marsj på to minutter.
• Gjeldende behandling med terapeutiske doser av Coumadin (lav dose Coumadin opp til 2 mg PO daglig for dyp venetromboseprofylakse er tillatt).
• Kjent humant immunsviktvirusinfeksjon.
• Graviditet eller amming. Alle kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ graviditetstest (serum eller urin) før inkludering.
• Tidligere allergisk reaksjon på komponenter som strukturelt ligner TH-302 eller sunitinib eller noen av hjelpestoffene i legemidler.
• Ikke-helende sår, fistler, aktivt magesår eller benbrudd.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, eller laboratorieavvik som etter etterforskerens vurdering vil gi overrisiko forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som etter utforskerens vurdering ville gjøre pasienten upassende for å gå inn i denne studien.