Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności połączenia TH-302 i sunitynibu w guzach neuroendokrynnych trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta, wiek 18 lat lub starszy.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie guzów neuroendokrynnych trzustki (pNET) z oceną Ki67 ≤ 20% (dobrze i średnio zróżnicowane)
• Dowody na nieoperacyjną chorobę lub chorobę przerzutową. Miejscowo zaawansowana choroba nie może nadawać się do resekcji lub radioterapii z zamiarem wyleczenia.
• Pacjenci mogą być leczeni analogami somatostatyny przed lub w trakcie badania. Jednoczesne lub wcześniejsze leczenie interferonem jest niedozwolone.
• Udokumentowana progresja choroby za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego (MR) lub Octreoscan w ciągu 12 miesięcy przed wizytą podstawową.
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST. Mierzalne zmiany chorobowe, które zostały wcześniej napromieniowane, nie będą uważane za zmiany docelowe, chyba że po zakończeniu radioterapii zaobserwowano zwiększenie rozmiaru.
• Pacjent musi mieć możliwość połknięcia leku.
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.

• Definicje minimalnej adekwatności funkcji narządów wymaganej przed włączeniem do badania są następujące:

  • Aktywność transaminazy asparaginianowej (AspAT) i transaminazy alaninowej (AlAT) w surowicy ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN, jeśli nieprawidłowości czynności wątroby są spowodowane nowotworem złośliwym
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN
  • Albumina surowicy ≥ 3,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl
  • Płytki krwi ≥ 100 000/µL
  • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l (9,0 g/dl)
  • Klirens kreatyniny > 40 ml/min (wzór Cockcrofta i Gaulta)
• Właściwa czynność serca: 12-odprowadzeniowe EKG bez zmian patologicznych (dopuszczalne są zmiany istotne klinicznie) i echokardiogram/prawidłowy skan z wielokrotnymi bramkami (MUGA) (LVEF > 50%)
• Podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody wskazujący, że pacjent (lub prawnie akceptowany przedstawiciel) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania przed włączeniem do badania.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie chemioterapią, przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), inhibitorami kinazy tyrozynowej, inhibitorami ssaczego celu rapamycyny (mTOR) lub interferonem nie jest dozwolone w przypadku zaawansowanej choroby.
• Wcześniejsze leczenie innym prolekiem aktywowanym przez niedotlenienie w ramach badania klinicznego.
• Poważny zabieg chirurgiczny, radioterapia lub terapia ogólnoustrojowa w ciągu 3 tygodni od randomizacji do badania, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej w przypadku zmian przerzutowych innych niż docelowe.
• Wcześniejsza chemioterapia dużymi dawkami wymagająca ratowania hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna, takrolimus, azatiopryna lub długotrwałe doustne glikokortykosteroidy przyjmowane jednocześnie lub w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed randomizacją
• Leczenie znanymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub lekami wydłużającymi odstęp QT w ciągu ostatnich 7 dni.
• Wcześniejsza radioterapia do > 25% szpiku kostnego.
• Obecne leczenie w innym badaniu klinicznym.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu, ucisk rdzenia kręgowego, rakowe zapalenie opon mózgowych lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci powinni mieć ukończoną operację lub radioterapię z powodu istniejących przerzutów do mózgu, nie powinni mieć udokumentowanego zwiększenia rozmiaru w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leczenia objętego badaniem i powinni być bezobjawowi.
• Rozpoznanie drugiego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.

• Którekolwiek z poniższych w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

  • zawał mięśnia sercowego,
  • ciężka/niestabilna dusznica bolesna,
  • pomostowanie aortalno-wieńcowe/obwodowe,
  • zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) lub pacjenci z wywiadem klinicznym zastoinowej niewydolności serca klasy III lub IV według NYHA, chyba że badanie echokardiograficzne lub badanie MUGA wykonane w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed wyborem wykaże LVEF ? 45 %
  • znaczna choroba zastawek serca
  • incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający napad niedokrwienny
  • zator płucny.
• Utrzymujące się zaburzenia rytmu serca stopnia ≥ 2 wg kryteriów NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE), migotanie przedsionków dowolnego stopnia lub skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms dla mężczyzn lub > 470 ms dla kobiet.
• Nadciśnienie, którego nie można kontrolować lekami (>150/100 mmHg pomimo optymalnej terapii medycznej)
• Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub jakakolwiek inna choroba współistniejąca z hipoksemią lub wysyceniem tlenem < 90% po marszu trwającym dwie minuty.
• Obecne leczenie terapeutycznymi dawkami kumadyny (dozwolona jest niska dawka kumadyny do 2 mg doustnie dziennie w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich).
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
• Ciąża lub karmienie piersią. Wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) przed włączeniem.
• Wcześniejsza reakcja alergiczna na składniki strukturalnie podobne do TH-302 lub sunitynibu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leków.
• Niegojąca się rana, przetoki, czynny wrzód trawienny lub złamanie kości.
• Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza spowodowałyby nadmierne ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim o wejście na to badanie.