Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia della combinazione di TH-302 e Sunitinib nei tumori pancreatici neuroendocrini

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Diagnosi istologicamente comprovata di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) con valutazione Ki67 ≤ 20% (ben differenziata e moderatamente differenziata)
• Evidenza di malattia non resecabile o malattia metastatica. La malattia localmente avanzata non deve essere modificabile con resezione o radioterapia con intento curativo.
• I pazienti possono essere trattati con analoghi della somatostatina prima o durante lo studio. Il trattamento concomitante o precedente con interferone non è consentito.
• Malattia con progressione documentata mediante TAC, risonanza magnetica (RM) o Octreoscan nei 12 mesi precedenti la visita basale.
• Malattia misurabile secondo RECIST. Lesioni misurabili che sono state precedentemente irradiate non saranno considerate lesioni bersaglio a meno che non sia stato osservato un aumento delle dimensioni dopo il completamento della radioterapia.
• Il paziente deve essere in grado di deglutire il farmaco.
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.

• Le definizioni di adeguatezza minima per la funzione d'organo richiesta prima dell'ingresso nello studio sono le seguenti:

  • Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi sierica (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o AST e ALT ≤ 5 x ULN se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a un tumore maligno sottostante
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN
  • Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL
  • Piastrine ≥ 100.000/µL
  • Emoglobina ≥ 5,6 mmol/L (9,0 g/dL)
  • Clearance della creatinina > 40 ml/min (formula di Cockcroft e Gault)
• Funzionalità cardiaca adeguata: ECG a 12 derivazioni senza reperti patologici (sono consentite alterazioni clinicamente significative) ed ecocardiogramma/Scansione di acquisizione a gate multipli normale (MUGA) (LVEF> 50%)
• Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Precedenti trattamenti con chemioterapia, anticorpi monoclonali anti-fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), inibitori della tirosina chinasi, inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) o interferone non sono consentiti per la malattia avanzata.
• Precedente trattamento con un altro profarmaco attivato dall'ipossia in fase di sperimentazione clinica.
• - Chirurgia maggiore, radioterapia o terapia sistemica entro 3 settimane dalla randomizzazione dello studio, ad eccezione della radioterapia palliativa per lesioni metastatiche non bersaglio.
• Precedente chemioterapia ad alte dosi che richiede il salvataggio di cellule staminali ematopoietiche.
• Farmaci immunosoppressori come ciclosporina, tacrolimus, azatioprina o glucocorticoidi orali a lungo termine assunti contemporaneamente o negli ultimi 3 mesi prima della randomizzazione
• Trattamento con noti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o che prolungano l'intervallo QT nei 7 giorni precedenti.
• Precedente radioterapia su > 25% del midollo osseo.
• Trattamento in corso su un altro studio clinico.
• Metastasi cerebrali incontrollate, compressione del midollo spinale, meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea. I pazienti devono aver completato l'intervento chirurgico o la radioterapia per metastasi cerebrali esistenti, non devono aver documentato un aumento delle dimensioni nei 3 mesi precedenti prima della prima dose di trattamento in studio e devono essere asintomatici.
• Diagnosi di qualsiasi secondo tumore maligno negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice.

• Uno qualsiasi dei seguenti nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio:

  • infarto miocardico,
  • angina grave/instabile,
  • innesto di bypass coronarico/periferico,
  • insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o pazienti con anamnesi clinica di insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della NYHA, a meno che un ecocardiogramma o MUGA nei 3 mesi precedenti alla selezione mostri una FEVS ? 45%
  • significativa malattia valvolare cardiaca
  • accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio
  • embolia polmonare.
• Aritmie cardiache in corso di grado NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) ≥ 2, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o intervallo QT corretto (QTc) > 450 msec per i maschi o > 470 msec per le femmine.
• Ipertensione che non può essere controllata dai farmaci (>150/100 mmHg nonostante una terapia medica ottimale)
• Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o qualsiasi altra malattia concomitante con ipossiemia o saturazione di ossigeno <90% dopo una marcia di due minuti.
• Trattamento in corso con dosi terapeutiche di Coumadin (è consentito un basso dosaggio di Coumadin fino a 2 mg PO al giorno per la profilassi della trombosi venosa profonda).
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota.
• Gravidanza o allattamento. Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) prima dell'inclusione.
• Precedente reazione allergica a componenti strutturalmente simili a TH-302 o sunitinib o a uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci.
• Ferita che non guarisce, fistole, ulcera peptica attiva o frattura ossea.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, conferirebbero un eccesso di rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.