Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von TH-302 und Sunitinib bei neuroendokrinen Pankreastumoren

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Histologisch gesicherte Diagnose von neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (pNET) mit einer Ki67-Bewertung von ≤ 20 % (gut und mäßig differenziert)
• Hinweise auf eine nicht resezierbare Erkrankung oder eine metastasierende Erkrankung. Eine lokal fortgeschrittene Erkrankung darf nicht durch eine Resektion oder Strahlentherapie mit heilender Absicht behoben werden können.
• Patienten können vor oder während der Studie mit Somatostatin-Analoga behandelt werden. Eine gleichzeitige oder vorherige Behandlung mit Interferon ist nicht zulässig.
• Dokumentierte Krankheitsprogression durch CT-Scan, Magnetresonanztomographie (MR) oder Octreoscan in den 12 Monaten vor dem Basalbesuch.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST. Messbare Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, gelten nicht als Zielläsionen, es sei denn, nach Abschluss der Strahlentherapie wurde eine Größenzunahme beobachtet.
• Der Patient muss in der Lage sein, das Medikament zu schlucken.
• Lebenserwartung größer als 12 Wochen.

• Die Definitionen der vor Studienbeginn erforderlichen Mindestadäquanz für die Organfunktion lauten wie folgt:

  • Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder AST und ALT ≤ 5 x ULN, wenn Leberfunktionsstörungen auf eine zugrunde liegende Malignität zurückzuführen sind
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL
  • Thrombozyten ≥ 100.000/µL
  • Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/L (9,0 g/dl)
  • Kreatinin-Clearance > 40 ml/min (Cockcroft- und Gault-Formel)
• Angemessene Herzfunktion: 12-Kanal-EKG ohne pathologische Befunde (klinisch signifikante Veränderungen sind zulässig) und Echokardiogramm / Normaler Multiple-Gated-Acquisition-Scan (MUGA) (LVEF > 50 %)
• Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) vor der Einschreibung über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlungen mit Chemotherapie, monoklonalen Antikörpern gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), Tyrosinkinase-Inhibitoren, Säugetier-Target-of-Rapamycin-Inhibitoren (mTOR) oder Interferon sind für die fortgeschrittene Erkrankung nicht zulässig.
• Vorherige Behandlung mit einem anderen Hypoxie-aktivierten Prodrug in klinischer Studie.
• Größere Operation, Strahlentherapie oder systemische Therapie innerhalb von 3 Wochen nach Randomisierung der Studie, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie bei nicht zielgerichteten metastatischen Läsionen.
• Vorherige Hochdosis-Chemotherapie, die eine Rettung hämatopoetischer Stammzellen erfordert.
• Immunsuppressive Medikamente wie Ciclosporin, Tacrolimus, Azathioprin oder langfristige orale Glukokortikoide, die gleichzeitig oder innerhalb der letzten 3 Monate vor der Randomisierung eingenommen werden
• Behandlung mit bekannten Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder solchen, die das QT-Intervall in den letzten 7 Tagen verlängern.
• Vorherige Strahlentherapie von > 25 % des Knochenmarks.
• Aktuelle Behandlung in einer anderen klinischen Studie.
• Unkontrollierte Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression, karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung. Die Patienten sollten eine Operation oder Strahlentherapie wegen bestehender Hirnmetastasen abgeschlossen haben, in den letzten 3 Monaten vor der ersten Behandlungsdosis in der Studie keine dokumentierte Größenzunahme aufweisen und asymptomatisch sein.
• Diagnose eines zweiten Malignoms innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.

• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung:

  • Herzinfarkt,
  • schwere/instabile Angina pectoris,
  • Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation,
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) oder Patienten mit klinischer Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der NYHA, es sei denn, ein Echokardiogramm oder MUGA in den letzten 3 Monaten bis zur Auswahl zeigt einen LVEF ? 45 %
  • schwere Herzklappenerkrankung
  • zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke
  • Lungenembolie.
• Anhaltende Herzrhythmusstörungen des NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) Grad ≥ 2, Vorhofflimmern jeglichen Grades oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) >450 ms für Männer oder >470 ms für Frauen.
• Nicht medikamentös beherrschbarer Bluthochdruck (>150/100 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie)
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder jede andere Erkrankung, die mit einer Hypoxämie oder einer Sauerstoffsättigung < 90 % nach einem Marsch von zwei Minuten einhergeht.
• Derzeitige Behandlung mit therapeutischen Dosen von Coumadin (niedrig dosiertes Coumadin bis zu 2 mg p.o. täglich zur Prophylaxe tiefer Venenthrombosen ist zulässig).
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
• Schwangerschaft oder Stillzeit. Bei allen Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial muss vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) vorliegen.
• Frühere allergische Reaktion auf Bestandteile, die strukturell TH-302 oder Sunitinib oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels ähneln.
• Nicht heilende Wunde, Fisteln, aktives Magengeschwür oder Knochenbruch.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu einem erhöhten Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten führen würden oder die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden für den Einstieg in dieses Studium.