Een studie om de veiligheid en de werkzaamheid van de combinatie van TH-302 en Sunitinib bij neuro-endocriene pancreastumoren te beoordelen

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw, 18 jaar of ouder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
• Histologisch bewezen diagnose van pancreas neuro-endocriene tumoren (pNET) met Ki67-beoordeling van ≤ 20% (goed en matig gedifferentieerd)
• Bewijs van inoperabele ziekte of gemetastaseerde ziekte. Lokaal gevorderde ziekte mag niet worden gewijzigd in resectie of bestraling met curatieve bedoelingen.
• Patiënten kunnen voorafgaand aan of tijdens het onderzoek worden behandeld met somatostatine-analogen. Gelijktijdige of voorafgaande behandeling met interferon is niet toegestaan.
• Gedocumenteerde progressie van de ziekte door CT-scan, magnetische resonantie (MR) of Octreoscan in 12 maanden voorafgaand aan basaal bezoek.
• Meetbare ziekte volgens RECIST. Meetbare laesies die eerder zijn bestraald, worden niet als doellaesies beschouwd, tenzij er een toename in grootte is waargenomen na voltooiing van de bestralingstherapie.
• De patiënt moet de medicatie kunnen doorslikken.
• Levensverwachting langer dan 12 weken.

• De definities van minimale geschiktheid voor orgaanfunctie vereist voorafgaand aan deelname aan de studie zijn als volgt:

  • Serumaspartaattransaminase (ASAT) en serumalaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), of ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN als leverfunctieafwijkingen het gevolg zijn van een onderliggende maligniteit
  • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • Serumalbumine ≥ 3,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/µL
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL
  • Hemoglobine ≥ 5,6 mmol/L (9,0 g/dL)
  • Creatinineklaring > 40 ml/min (formule Cockcroft en Gault)
• Adequate hartfunctie: 12-afleidingen ECG zonder pathologische bevindingen (klinisch significante veranderingen zijn toegestaan) en Echocardiogram / Normale meervoudige gated acquisitiescan (MUGA) (LVEF> 50%)
• Ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) voorafgaand aan de inschrijving op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
• Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandelingen met chemotherapie, monoklonale antilichamen, antivasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), tyrosinekinaseremmers, zoogdierdoelwit-rapamycineremmers (mTOR-remmers) of interferon zijn niet toegestaan ​​voor de gevorderde ziekte.
• Eerdere behandeling met een andere hypoxie-geactiveerde prodrug in klinische proef.
• Grote operatie, radiotherapie of systemische therapie binnen 3 weken na randomisatie van de studie, behalve palliatieve radiotherapie voor niet-doelgemetastaseerde laesies.
• Voorafgaande hooggedoseerde chemotherapie waarvoor hematopoëtische stamcelredding nodig was.
• Immunosuppressiva zoals ciclosporine, tacrolimus, azathioprine of langdurig orale glucocorticoïden, gelijktijdig ingenomen of binnen de laatste 3 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Behandeling met bekende remmers of inductoren van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) of die het QT-interval in de voorgaande 7 dagen verlengen.
• Eerdere radiotherapie tot > 25% van het beenmerg.
• Huidige behandeling in een ander klinisch onderzoek.
• Ongecontroleerde hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg, carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte. Patiënten dienen een operatie of bestralingstherapie voor bestaande hersenmetastasen te hebben ondergaan, mogen geen gedocumenteerde toename in omvang hebben gedurende de voorgaande 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling tijdens het onderzoek en dienen asymptomatisch te zijn.
• Diagnose van een tweede maligniteit in de afgelopen 3 jaar, behalve bij adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ van de cervix.

• Een van de volgende zaken binnen de 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling:

  • hartinfarct,
  • ernstige/instabiele angina pectoris,
  • coronaire/perifere slagaderbypasstransplantaat,
  • congestief hartfalen klasse III of IV van de New York Heart Association (NYHA) of patiënten met een klinische voorgeschiedenis van congestief hartfalen klasse III of IV van de NYHA, tenzij een echocardiogram of MUGA in de voorgaande 3 maanden bij selectie een LVEF ? 45 %
  • ernstige hartklepaandoening
  • cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval
  • longembolie.
• Aanhoudende hartritmestoornissen van NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) graad ≥ 2, atriumfibrilleren van elke graad, of gecorrigeerd QT-interval (QTc)-interval >450 msec voor mannen of >470 msec voor vrouwen.
• Hypertensie die niet onder controle kan worden gehouden door medicijnen (>150/100 mmHg ondanks optimale medische therapie)
• Chronische obstructieve longziekte (COPD) of een andere ziekte die gepaard gaat met hypoxemie of zuurstofverzadiging < 90% na een mars van twee minuten.
• Huidige behandeling met therapeutische doses Coumadin (een lage dosis Coumadin tot 2 mg oraal per dag voor profylaxe van diepe veneuze trombose is toegestaan).
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Zwangerschap of borstvoeding. Alle vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) hebben voordat ze worden opgenomen.
• Eerdere allergische reactie op componenten die structureel vergelijkbaar zijn met TH-302 of sunitinib of een van de hulpstoffen van geneesmiddelen.
• Niet-genezende wond, fistels, actieve maagzweer of botbreuk.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, een verhoogd risico zou opleveren in verband met deelname aan het onderzoek of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.