Исследование по оценке безопасности и эффективности комбинации TH-302 и сунитиниба при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы

Критерии включения:

• Мужчина или женщина, от 18 лет и старше.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Гистологически подтвержденный диагноз нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (pNET) с оценкой Ki67 ≤ 20% (хорошо и умеренно дифференцированные)
• Признаки нерезектабельного заболевания или метастатического заболевания. Местно-распространенное заболевание не должно поддаваться резекции или лучевой терапии с лечебной целью.
• Пациентов можно лечить аналогами соматостатина до или во время исследования. Одновременное или предшествующее лечение интерфероном не допускается.
• Задокументированное прогрессирование заболевания с помощью компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии (МРТ) или октреоскана за 12 месяцев до базального визита.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST. Поддающиеся измерению поражения, которые ранее подвергались облучению, не будут считаться целевыми поражениями, если только после завершения лучевой терапии не наблюдается увеличение размера.
• Пациент должен иметь возможность проглотить лекарство.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.

• Определения минимальной адекватности функции органа, необходимой для включения в исследование, следующие:

  • Сывороточная аспартаттрансаминаза (АСТ) и сывороточная аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН, если нарушения функции печени обусловлены основным злокачественным новообразованием
  • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
  • Сывороточный альбумин ≥ 3,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 5,6 ммоль/л (9,0 г/дл)
  • Клиренс креатинина > 40 мл/мин (формула Кокрофта и Голта)
• Адекватная функция сердца: ЭКГ в 12 отведениях без патологических изменений (допускаются клинически значимые изменения) и эхокардиограмма/нормальное сканирование с множественными стробированием (MUGA) (ФВ ЛЖ> 50%)
• Подписанный и датированный документ об информированном согласии, указывающий, что пациент (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение химиотерапией, моноклональными антителами против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), ингибиторами тирозинкиназы, ингибиторами мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) или интерфероном не разрешено при прогрессирующем заболевании.
• Предшествующее лечение другим активируемым гипоксией пролекарством, проходящим клинические испытания.
• Обширное хирургическое вмешательство, лучевая терапия или системная терапия в течение 3 недель после рандомизации исследования, за исключением паллиативной лучевой терапии нецелевых метастатических поражений.
• Предшествующая химиотерапия высокими дозами, требующая восстановления гемопоэтических стволовых клеток.
• Иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, такролимус, азатиоприн или длительные пероральные глюкокортикоиды, принимаемые одновременно или в течение последних 3 месяцев до рандомизации
• Лечение известными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или препаратами, удлиняющими интервал QT в предшествующие 7 дней.
• Предшествующая лучевая терапия > 25% костного мозга.
• Текущее лечение в другом клиническом испытании.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг, сдавление спинного мозга, карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание. Пациенты должны были пройти операцию или лучевую терапию по поводу существующих метастазов в головной мозг, не должны иметь документально подтвержденного увеличения размера по сравнению с предыдущими 3 месяцами до первой дозы лечения в исследовании и должны быть бессимптомными.
• Диагноз любого второго злокачественного новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.

• Любое из следующего в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения:

  • инфаркт миокарда,
  • тяжелая/нестабильная стенокардия,
  • шунтирование коронарных/периферических артерий,
  • застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или пациенты с клиническим анамнезом застойной сердечной недостаточности класса III или IV по NYHA, если эхокардиограмма или MUGA в предшествующие 3 месяца до отбора не показывают ФВ ЛЖ ? 45 %
  • значительные пороки клапанов сердца
  • нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку
  • легочная эмболия.
• Продолжающиеся сердечные аритмии степени ≥ 2 по общим критериям токсичности NCI для побочных эффектов (CTCAE), фибрилляция предсердий любой степени или интервал скорректированного интервала QT (QTc)> 450 мс для мужчин или> 470 мс для женщин.
• Артериальная гипертензия, которую нельзя контролировать с помощью лекарств (>150/100 мм рт.ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию)
• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или любое другое заболевание, сопровождающееся гипоксемией или насыщением кислородом <90% после двухминутного марша.
• Текущее лечение терапевтическими дозами кумадина (допускается низкая доза кумадина до 2 мг перорально в день для профилактики тромбоза глубоких вен).
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека.
• Беременность или кормление грудью. Все женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) перед включением в исследование.
• Предыдущая аллергическая реакция на компоненты, структурно подобные TH-302 или сунитинибу, или любому из вспомогательных веществ препаратов.
• Незаживающая рана, свищи, активная пептическая язва или перелом кости.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут привести к повышенному риску, связанному с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для вступления в это исследование.