Studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti kombinace TH-302 a sunitinibu u neuroendokrinních nádorů pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena, 18 let nebo starší.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Histologicky prokázaná diagnóza pankreatických neuroendokrinních nádorů (pNET) s hodnocením Ki67 ≤ 20 % (dobře a středně diferencovaně)
• Důkaz neresekovatelného onemocnění nebo metastatického onemocnění. Lokálně pokročilé onemocnění nesmí být upravitelné na resekci nebo radiační terapii s kurativním záměrem.
• Pacienti mohou být léčeni analogy somatostatinu před nebo během studie. Současná nebo předchozí léčba interferonem není povolena.
• Dokumentovaná progrese onemocnění pomocí CT skenu, magnetické rezonance (MR) nebo Octreoscanu 12 měsíců před bazální návštěvou.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST. Měřitelné léze, které byly dříve ozařovány, nebudou považovány za cílové léze, pokud nebylo po dokončení radiační terapie pozorováno zvětšení velikosti.
• Pacient musí být schopen lék spolknout.
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.

• Definice minimální přiměřenosti pro orgánové funkce požadované před vstupem do studie jsou následující:

  • Sérová aspartáttransamináza (AST) a sérová alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN), nebo AST a ALT ≤ 5 x ULN, pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základním maligním onemocněním
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Sérový albumin ≥ 3,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/µL
  • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l (9,0 g/dl)
  • Clearance kreatininu > 40 ml/min (Cockcroftův a Gaultův vzorec)
• Adekvátní srdeční funkce: 12svodové EKG bez patologických nálezů (klinicky významné změny jsou povoleny) a echokardiogram / normální vícenásobný hradlový akviziční sken (MUGA) (LVEF> 50 %)
• Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient (nebo právně přijatelný zástupce) byl před zařazením informován o všech souvisejících aspektech studie.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba chemoterapií, monoklonálními protilátkami proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), inhibitory tyrozinkinázy, inhibitory savčího cíle rapamycinu (mTOR) nebo interferonem není u pokročilého onemocnění povolena.
• Předchozí léčba jiným prekurzorem aktivovaným hypoxií v rámci klinické studie.
• Velký chirurgický zákrok, radiační terapie nebo systémová terapie do 3 týdnů od randomizace studie s výjimkou paliativní radioterapie necílových metastatických lézí.
• Předchozí vysokodávková chemoterapie vyžadující záchranu hematopoetických kmenových buněk.
• Imunosupresivní léky, jako je cyklosporin, takrolimus, azathioprin nebo dlouhodobé perorální glukokortikoidy užívané současně nebo během posledních 3 měsíců před randomizací
• Léčba známými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo které prodlužují QT interval v předchozích 7 dnech.
• Před radiační terapií > 25 % kostní dřeně.
• Současná léčba v jiné klinické studii.
• Nekontrolované mozkové metastázy, komprese míchy, karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění. Pacienti by měli mít dokončenou operaci nebo radiační terapii pro existující mozkové metastázy, neměli by mít zdokumentované zvětšení velikosti během předchozích 3 měsíců před první dávkou léčby ve studii a měli by být asymptomatičtí.
• Diagnóza jakékoli druhé malignity během posledních 3 let, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.

• Cokoli z následujícího během 12 měsíců před zahájením studijní léčby:

  • infarkt myokardu,
  • těžká/nestabilní angina pectoris,
  • bypass koronární/periferní tepny,
  • městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo pacientů s klinickou anamnézou městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle NYHA, pokud echokardiogram nebo MUGA v předchozích 3 měsících do výběru neukázaly LVEF ? 45 %
  • významné onemocnění srdeční chlopně
  • cerebrovaskulární příhoda včetně tranzitorní ischemické ataky
  • plicní embolie.
• Pokračující srdeční dysrytmie NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) stupeň ≥ 2, fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo korigovaný interval QT intervalu (QTc) >450 ms pro muže nebo >470 ms pro ženy.
• Hypertenze, kterou nelze kontrolovat léky (>150/100 mmHg i přes optimální léčebnou terapii)
• Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo jakékoli jiné onemocnění souběžné s hypoxémií nebo saturací kyslíku < 90 % po dvouminutovém pochodu.
• Současná léčba terapeutickými dávkami Coumadinu (nízká dávka Coumadinu do 2 mg PO denně pro profylaxi hluboké žilní trombózy je povolena).
• Známá infekce virem lidské imunodeficience.
• Těhotenství nebo kojení. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít před zařazením negativní těhotenský test (sérum nebo moč).
• Předchozí alergická reakce na složky strukturně podobné TH-302 nebo sunitinibu nebo na kteroukoli pomocnou látku léčiva.
• Nehojící se rána, píštěl, aktivní peptický vřed nebo zlomenina kosti.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které by podle úsudku zkoušejícího způsobily nadměrné riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, nebo které by podle úsudku zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro vstup do tohoto studia.