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Une étude de l'AG-348 chez des participants adultes présentant un déficit en pyruvate kinase (PK)

29 avril 2026 mis à jour par: Agios Pharmaceuticals, Inc.

Une étude de phase 2, ouverte, randomisée, de dosage, d'innocuité, d'efficacité, de pharmacocinétique et de pharmacodynamique de l'AG-348 chez des patients adultes présentant un déficit en pyruvate kinase

L'étude AG348-C-003 est une étude multicentrique conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de différents niveaux de dose d'AG-348 (mitapivat) chez des participants présentant un déficit en PK.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude de phase 2, ouverte, à deux bras, multicentrique, randomisée, à dose variable au cours de laquelle les participants adultes présentant un déficit en PK recevront plusieurs doses d'AG-348 pendant 24 semaines maximum (période principale) ; les participants éligibles peuvent saisir une période de prolongation pour recevoir l'AG-348 pendant 8 années supplémentaires au maximum. Les données seront examinées régulièrement et la conception, la dose et le calendrier de l'étude seront adaptés en fonction de ces examens. L'étude évaluera l'innocuité et la tolérabilité de doses multiples d'AG-348, le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique (PD) d'AG-348 et les premiers indicateurs d'efficacité clinique.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

52

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
        • University Health Network
  • France
    • Nord
      • Lille, Nord, France, 59000
        • Hopital Saint-Vincent de Paul
    • Île-de-France Region
      • Créteil, Île-de-France Region, France, 94010
        • Hopital Henri Mondor
  • Italie
      • Milan, Italie, 20122
        • UOC Oncoematologia Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
  • Pays-Bas
      • Utrecht, Pays-Bas, 3584 CX
        • Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni, W12 0NN
        • Hammersmith Hospital
  • États-Unis
    • California
      • Palo Alto, California, États-Unis, 94304
        • Stanford University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Boston Children's Hospital
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, États-Unis, 48201
        • Wayne State University School of Medicine - Children's Hospital of Michigan
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • New York Presbyterian Hospital- Weil Cornell Medical College
    • Pennsylvania
      • Belleville, Pennsylvania, États-Unis, 17004
        • Central Pennsylvania Clinic
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Children Hospital of Philadelphia (CHOP)
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84113
        • University of Utah

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Consentement éclairé
  2. Homme ou femme, âgé de 18 ans et plus
  3. Antécédents médicaux connus de déficit en PK
  4. Déficit en PK confirmé par dosage enzymatique au dépistage
  5. Caractérisation génotypique du gène PKR lors du dépistage
  6. Caractérisation génotypique du gène uridine-5'-diphosphate-glucuronyltransférase-A1 (UGTA1) pour documenter la maladie de Gilbert sous-jacente (les patients atteints de la maladie de Gilbert sont éligibles)
  7. Hommes Hb ≤ 12,0 g/dL, femmes Hb ≤ 11 g/dL
  8. Indépendant de la transfusion, défini comme pas plus de 3 unités de globules rouges (GR) transfusées dans les 12 mois précédant le premier jour de l'étude et aucune transfusion dans les 4 mois suivant le premier jour de l'étude
  9. Les patients splénectomisés doivent avoir subi la procédure au moins 6 mois avant le dépistage et doivent être à jour dans les vaccinations recommandées
  10. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
  11. Doit prendre au moins 1 mg d'acide folique par jour dans les 21 jours précédant le dépistage
  12. Fonction organique adéquate définie par la fonction hépatique, la fonction rénale, la numération plaquettaire et les évaluations de la coagulation
  13. Accord d'utilisation des mesures contraceptives approuvées

  14. Les femmes ne doivent pas allaiter

    Pour entrer dans la période de prolongation, les patients doivent répondre aux critères 15-16 :

  15. Doit avoir terminé 24 semaines de traitement pendant la période principale et toléré AG-348
  16. L'investigateur traitant convient qu'il existe un potentiel de bénéfice clinique à la poursuite du traitement et recommande la participation à la période de prolongation et le moniteur médical approuve

Critère d'exclusion

  1. Hb ˃ 12,0 g/dL si homme, Hb ˃ 11,0 g/dL si femme
  2. Diagnostic supplémentaire d'une autre maladie du sang congénitale ou acquise
  3. Surcharge en fer suffisamment sévère pour entraîner une insuffisance cardiaque, hépatique ou pancréatique
  4. Greffe de moelle osseuse ou de cellules souches
  5. Lithiase ou cholécystite cliniquement symptomatique
  6. Actuellement inscrit à tout autre essai expérimental. La participation à l'étude d'histoire naturelle de la déficience en PK (NCT02053480) est autorisée
  7. Exposition à tout médicament, appareil ou procédure expérimental dans les 28 jours précédant le dépistage ou pendant la participation à l'essai
  8. Condition médicale concomitante telle qu'hypertension mal contrôlée, insuffisance cardiaque, infection active, septicémie post-splénectomie fréquente, hépatite B ou C, infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH1) ou le virus de l'immunodéficience humaine de type 2 (VIH2), diabète sucré mal contrôlé, antécédent de cancer primitif à l'exception d'un cancer de la peau non mélanomateux traité curativement, d'un cancer du col de l'utérus ou d'un cancer du sein in situ
  9. Chirurgie majeure au cours des 6 derniers mois
  10. Trouble psychiatrique pouvant compromettre la capacité du patient à coopérer avec l'étude
  11. Bilirubine sérique supérieure à la limite supérieure de la normale attribuable à des facteurs autres que l'hémolyse ou le syndrome de Gilbert
  12. Utilisation de produits restreints connus pour inhiber fortement le métabolisme du cytochrome P450 (CYP) 3A4 dans les 5 jours précédant l'administration du jour 1 précédent, ou pour induire fortement le métabolisme du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans les 28 jours précédant l'administration du jour 1, ou pour inhiber fortement P - transporteur de glycoprotéine dans les 5 jours précédant l'administration du Jour 1, ou digoxine dans les 5 jours précédant l'administration du Jour 1.
  13. Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque - Méthode de Fridericia (QTcF) intervalle ˃ 450 ms chez l'homme, QTcF > 470 ms chez la femme, à l'exception des patients avec un bloc de branche gauche
  14. Arythmies cardiaques cliniquement significatives ou traitées avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4
  15. Allergie aux sulfamides si caractérisée par une anémie hémolytique aiguë, une anaphylaxie, une éruption cutanée de type érythème polymorphe ou un syndrome de Stevens-Johnson
  16. Toute autre condition médicale ou psychologique jugée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un patient à participer à l'étude
  17. Les patients ne seront pas autorisés à entrer dans la période de prolongation si : Le patient a subi des EI au cours de la période principale qui sont considérés par l'investigateur traitant ou le moniteur médical désigné par le commanditaire comme présentant un risque important pour la sécurité du patient si le traitement devait être prolongé

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: AG-348 50 mg BID
Participants with Pyruvate Kinase (PK) deficiency will receive AG-348, 50 milligrams (mg), as initial dose, twice daily (BID) for 24 weeks (Core Period). Participants will be assigned to initial doses, however, over the course of the Core Period they will be treated across a range of doses due to treatment emergent adverse events (AEs) and hemoglobin (Hb) levels exceeding mid-point of sex-adjusted ranges. At the Week 24 visit, Core Period participants who have safely tolerated AG-348 and demonstrating clinical activity in response to AG-348 will be rolled over to the Extension Period. During the extension period, participants will continue to receive AG-348 50 mg, BID, for up to 102 months.
Médicament: AG-348
Tablets
Autres noms:
  • Mitapivat
Expérimental: AG-348 300 mg BID
Participants with PK deficiency will receive AG-348, 300 mg, as initial dose, BID for 24 weeks (Core Period). Participants will be assigned to initial doses, however, over the course of the Core Period they will be treated across a range of doses due to treatment emergent AEs and Hb levels exceeding mid-point of sex-adjusted ranges. At the Week 24 visit, Core Period participants who have safely tolerated AG-348 and demonstrating clinical activity in response to AG-348 will be rolled over to the Extension Period. During the extension period, participants will continue to receive AG-348 300 mg, BID, up to 102 months.
Médicament: AG-348
Tablets
Autres noms:
  • Mitapivat

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants ayant subi au moins un événement indésirable (EI) au cours de la période principale
Délai: Jusqu'à la semaine 24
Un EI a été défini comme tout événement médical indésirable associé à l'utilisation d'un médicament chez l'homme, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament à l'étude.
Jusqu'à la semaine 24

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement de la valeur initiale de l'hémoglobine (Hb) à la semaine 24
Délai: Ligne de base et semaine 24
Le changement (changement absolu) par rapport à la ligne de base a été calculé en tant que valeur post-ligne de base - valeur de base. L'augmentation des valeurs d'Hb indique une amélioration.
Ligne de base et semaine 24
Changement par rapport à la ligne de base de l'hématocrite à la semaine 24
Délai: Ligne de base et semaine 24
Le changement (changement absolu) par rapport à la ligne de base a été calculé en tant que valeur post-ligne de base - valeur de base. L'augmentation des valeurs d'hématocrite indique une amélioration.
Ligne de base et semaine 24
Changement par rapport au départ du nombre de réticulocytes à la semaine 24
Délai: Ligne de base et semaine 24
Le changement (changement absolu) par rapport à la ligne de base a été calculé en tant que valeur post-ligne de base - valeur de base. Une diminution des valeurs du nombre de réticulocytes indique une amélioration.
Ligne de base et semaine 24
Changement par rapport à la ligne de base de l'haptoglobine à la semaine 24
Délai: Ligne de base et semaine 24
Le changement (changement absolu) par rapport à la ligne de base a été calculé en tant que valeur post-ligne de base - valeur de base. L'augmentation des valeurs d'haptoglobine indique une amélioration.
Ligne de base et semaine 24
Changement par rapport au départ de la lactate déshydrogénase (LDH) à la semaine 24
Délai: Ligne de base et semaine 24
Le changement (changement absolu) par rapport à la ligne de base a été calculé en tant que valeur post-ligne de base - valeur de base. Une diminution des valeurs de LDH indique une amélioration.
Ligne de base et semaine 24
Changement de la valeur initiale de la bilirubine totale à la semaine 24
Délai: Ligne de base et semaine 24
Le changement (changement absolu) par rapport à la ligne de base a été calculé en tant que valeur post-ligne de base - valeur de base. Une diminution des valeurs de bilirubine totale indique une amélioration.
Ligne de base et semaine 24
Changement par rapport au départ de la bilirubine indirecte à la semaine 24
Délai: Ligne de base et semaine 24
Le changement (changement absolu) par rapport à la ligne de base a été calculé en tant que valeur post-ligne de base - valeur de base. Une diminution des valeurs de bilirubine indirecte indique une amélioration.
Ligne de base et semaine 24
Changement par rapport à la ligne de base de l'érythropoïétine (EPO) à la semaine 24
Délai: Ligne de base et semaine 24
Le changement (changement absolu) par rapport à la ligne de base a été calculé en tant que valeur post-ligne de base - valeur de base. Des valeurs d'EPO réduites indiquent une amélioration.
Ligne de base et semaine 24
Changement par rapport à la ligne de base en hepcidine à la semaine 24
Délai: Ligne de base et semaine 24
Le changement (changement absolu) par rapport à la ligne de base a été calculé en tant que valeur post-ligne de base - valeur de base. Des valeurs d'hepcidine réduites indiquent une amélioration.
Ligne de base et semaine 24
Changement par rapport à la ligne de base de la ferritine à la semaine 24
Délai: Ligne de base et semaine 24
Le changement (changement absolu) par rapport à la ligne de base a été calculé en tant que valeur post-ligne de base - valeur de base. Des valeurs de ferritine réduites indiquent une amélioration.
Ligne de base et semaine 24
Changement par rapport à la ligne de base de la saturation de la transferrine à la semaine 24
Délai: Ligne de base et semaine 24
La saturation de la transferrine est le rapport entre le fer sérique et la capacité de fixation du fer. Le changement (changement absolu) par rapport à la ligne de base a été calculé en tant que valeur post-ligne de base - valeur de base. Une diminution des valeurs de saturation de la transferrine indique une amélioration.
Ligne de base et semaine 24
Percentage of Participants Experiencing at Least One AE up to Month 102
Délai: Up to Month 102
An AE was defined as any untoward medical occurrence associated with the use of a drug in humans, whether or not considered study drug-related. Safety data for cumulative period (Core period and Extension period) has been reported in this outcome measure.
Up to Month 102
Change From Baseline Hb Value up to Month 102
Délai: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Increased Hb values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Hematocrit up to Month 102
Délai: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Increased hematocrit values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Reticulocyte Count up to Month 102
Délai: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline will be calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased reticulocyte count values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Haptoglobin up to Month 102
Délai: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Increased haptoglobin values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Carboxyhemoglobin (COHb) at Week 24
Délai: Baseline and Week 24
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased COHb values indicate improvement.
Baseline and Week 24
Change From Baseline in COHb up to Month 30
Délai: Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased COHb values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change From Baseline in LDH up to Month 30
Délai: Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased LDH values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change From Baseline in Total Bilirubin up to Month 102
Délai: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased total bilirubin values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Indirect Bilirubin up to Month 102
Délai: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased indirect bilirubin values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in (EPO) up to Month 30
Délai: Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased EPO values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change From Baseline in Hepcidin up to Month 30
Délai: Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased hepcidin values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change From Baseline in Ferritin up to Month 102
Délai: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased ferritin values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Transferrin Saturation up to Month 102
Délai: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Transferrin saturation is the ratio of serum iron to iron-binding capacity. Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased transferrin saturation values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Area Under the Concentration-time Curve From Time Zero to the Last Non-zero Concentration (AUC0-t) for AG-348 and Its Metabolite AGI-8702
Délai: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Participants with pre-dose concentrations on Day 1 were excluded from the pharmacokinetics analysis, if any.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Maximum Plasma Concentration (Cmax) for AG-348 and Its Metabolite AGI-8702
Délai: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Participants with pre-dose concentrations on Day 1 were excluded from the pharmacokinetics analysis, if any.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Time to Reach Peak Plasma Concentration (Tmax) for AG-348 and Its Metabolite AGI-8702
Délai: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Participants with pre-dose concentrations on Day 1 were excluded from the pharmacokinetics analysis, if any.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Apparent Clearance at Steady-State (Clss/F) for AG-348 and Its Metabolite AGI-8702
Délai: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Participants with pre-dose concentrations on Day 1 were excluded from the pharmacokinetics analysis, if any.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Maximum Change From Baseline Response Value Over 12 Hours Post-dose (BRmax) for Adenosine Triphosphate (ATP)
Délai: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1
Pre-dose concentration observed on Day 1 was used as Baseline for calculation of change from baseline.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1
Maximum Change From Baseline Response Value Over 8 Hours Post-dose at Steady State (BRmax ss) for ATP
Délai: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Pre-dose concentration observed on Day 1 was used as Baseline for calculation of change from baseline.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
BRmax for 2,3 - Diphosphoglycerate (2,3-DPG)
Délai: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1
Pre-dose concentration observed on Day 1 was used as Baseline for calculation of change from baseline.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1
BRmax ss for 2,3-DPG
Délai: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Pre-dose concentration observed on Day 1 was used as Baseline for calculation of change from baseline.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Agios Pharmaceuticals, Inc.

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

26 juin 2015

Achèvement primaire (Réel)

8 mai 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

2 avril 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

10 juin 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 juin 2015

Première publication (Estimé)

22 juin 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

1 mai 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 avril 2026

Dernière vérification

1 avril 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • AG348-C-003
  • 2015-000484-13 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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