En studie av AG-348 hos voksne deltakere med pyruvatkinase (PK) mangel

Inklusjonskriterier:

1. Informert samtykke
2. Mann eller kvinne, 18 år og eldre
3. Kjent medisinsk historie med PK-mangel
4. PK-mangel bekreftet ved enzymatisk analyse ved screening
5. Genotypisk karakterisering av PKR-gen ved screening
6. Genotypisk karakterisering av uridin-5'-difosfat-glukuronyltransferase-A1 (UGTA1)-genet for å dokumentere underliggende Gilberts sykdom (pasienter med Gilberts sykdom er kvalifisert)
7. Hanner Hb ≤ 12,0 g/dL, kvinner Hb ≤ 11 g/dL
8. Transfusjonsuavhengig, definert som ikke mer enn 3 enheter røde blodlegemer (RBC) transfundert i løpet av 12 måneder før første dag av studiedosering og ingen transfusjoner innen 4 måneder etter første dag av studiedosering
9. Splenektomiserte pasienter må ha hatt prosedyren minst 6 måneder før screening og må være oppdatert på anbefalte vaksinasjoner
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
11. Må ta minst 1 mg folsyre daglig i de 21 dagene før screening
12. Tilstrekkelig organfunksjon definert av leverfunksjon, nyrefunksjon, blodplatetall og koagulasjonsvurderinger
13. Avtale om bruk av godkjente prevensjonsmidler

14. Kvinner må ikke amme

    For å gå inn i utvidelsesperioden må pasienter oppfylle kriteriene # 15-16:

15. Må ha fullført 24 ukers behandling i løpet av kjerneperioden og tolerert AG-348
16. Den behandlende etterforskeren er enig i at det er et potensial for klinisk fordel ved fortsatt behandling og anbefaler deltakelse i forlengelsesperioden og den medisinske monitoren godkjenner

Eksklusjonskriterier

1. Hb ˃ 12,0 g/dL hvis mann, Hb ˃11,0 g/dL hvis kvinne
2. Ytterligere diagnose av annen medfødt eller ervervet blodsykdom
3. Jernoverskudd som er tilstrekkelig alvorlig til å resultere i hjerte-, lever- eller bukspyttkjertelsvikt
4. Benmargs- eller stamcelletransplantasjon
5. Klinisk symptomatisk kolelitiasis eller kolecystitt
6. For tiden registrert i en hvilken som helst annen etterforskningsrettssak. Deltakelse i PK Deficiency Natural History Study (NCT02053480) er tillatt
7. Eksponering for undersøkelsesmedisin, utstyr eller prosedyre innen 28 dager før screening eller under prøvedeltakelse
8. Samtidig medisinsk tilstand som dårlig kontrollert hypertensjon, hjertesvikt, aktiv infeksjon, hyppig post-splenektomi sepsis, hepatitt B eller C, Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV1) eller Human Immunodeficiency Virus type 2 (HIV2) infeksjon, dårlig kontrollert diabetes mellitus, historie med primær malignitet med unntak av kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkreft, livmorhalskreft av brystkreft in situ
9. Stor operasjon de siste 6 månedene
10. Psykiatrisk lidelse som kan kompromittere pasientens evne til å samarbeide med studien
11. Serumbilirubin høyere til øvre normalgrense som kan tilskrives andre faktorer enn hemolyse eller Gilberts syndrom
12. Bruk av begrensede produkter som er kjent for å sterkt hemme cytokrom P450 (CYP) 3A4-metabolismen innen 5 dager før Dosering før Dag 1, eller for å sterkt indusere cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisme innen 28 dager før Dag 1-dosering, eller å sterkt hemme P -glykoproteintransporter innen 5 dager før dag 1-dosering, eller digoksin innen 5 dager før dag 1-dosering.
13. Hjertefrekvenskorrigert QT-intervall - Fridericias metode (QTcF) intervall ˃ 450 ms hos menn, QTcF > 470 ms hos kvinner, med unntak av pasienter med venstre Bundle Branch Block
14. Hjertearytmier som er klinisk signifikante eller behandlet med legemidler som er substrater for CYP3A4
15. Allergi mot sulfonamider hvis karakterisert ved akutt hemolytisk anemi, anafylaksi, utslett av erythema multiforme type eller Stevens-Johnsons syndrom
16. Enhver annen medisinsk eller psykologisk tilstand som etterforskeren anser for å være sannsynlig å forstyrre en pasients evne til å delta i studien
17. Pasienter vil ikke få lov til å gå inn i forlengelsesperioden hvis: Pasienten opplevde bivirkninger i løpet av kjerneperioden som av den behandlende etterforskeren eller sponsorens utpekte medisinske monitor anses å utgjøre en betydelig sikkerhetsrisiko for pasienten dersom behandlingen skulle forlenges