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Um estudo de AG-348 em participantes adultos com deficiência de piruvato quinase (PK)

29 de abril de 2026 atualizado por: Agios Pharmaceuticals, Inc.

Estudo de Fase 2, Aberto, Randomizado, Variação de Dose, Segurança, Eficácia, Farmacocinética e Farmacodinâmica do AG-348 em Pacientes Adultos com Deficiência de Piruvato Quinase

O estudo AG348-C-003 é um estudo multicêntrico desenhado para avaliar a segurança e eficácia de diferentes níveis de dose de AG-348 (mitapivat) em participantes com deficiência de PK.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este é um estudo de Fase 2, aberto, de dois braços, multicêntrico, randomizado, de variação de dose, durante o qual os participantes adultos com deficiência de PK receberão múltiplas doses de AG-348 por até 24 semanas (Período Principal); os participantes qualificados podem entrar em um Período de Extensão para receber o AG-348 por até 8 anos adicionais. Os dados serão revisados ​​regularmente e o desenho do estudo, a dose e o cronograma serão adaptados com base nessas revisões. O estudo avaliará a segurança e tolerabilidade de doses múltiplas de AG-348, perfil farmacocinético e farmacodinâmico (PD) de AG-348 e indicadores precoces de eficácia clínica.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

52

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2C4
        • University Health Network
  • Estados Unidos
    • California
      • Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304
        • Stanford University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Boston Children's Hospital
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
        • Wayne State University School of Medicine - Children's Hospital of Michigan
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10065
        • New York Presbyterian Hospital- Weil Cornell Medical College
    • Pennsylvania
      • Belleville, Pennsylvania, Estados Unidos, 17004
        • Central Pennsylvania Clinic
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Children Hospital of Philadelphia (CHOP)
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84113
        • University of Utah
  • França
    • Nord
      • Lille, Nord, França, 59000
        • Hopital Saint-Vincent de Paul
    • Île-de-France Region
      • Créteil, Île-de-France Region, França, 94010
        • Hopital Henri Mondor
  • Holanda
      • Utrecht, Holanda, 3584 CX
        • Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • Itália
      • Milan, Itália, 20122
        • UOC Oncoematologia Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
  • Reino Unido
      • London, Reino Unido, W12 0NN
        • Hammersmith Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Consentimento informado
  2. Masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos
  3. Histórico médico conhecido de deficiência de PK
  4. Deficiência de PK confirmada por ensaio enzimático na triagem
  5. Caracterização genotípica do gene PKR na Triagem
  6. Caracterização genotípica do gene uridina-5'-difosfato-glucuroniltransferase-A1 (UGTA1) para documentar a doença de Gilbert subjacente (pacientes com doença de Gilbert são elegíveis)
  7. Homens Hb ≤ 12,0 g/dL, mulheres Hb ≤ 11 g/dL
  8. Independente de transfusão, definido como não mais do que 3 unidades de glóbulos vermelhos (RBC) transfundidas em 12 meses antes do primeiro dia da dosagem do estudo e nenhuma transfusão dentro de 4 meses do primeiro dia da dosagem do estudo
  9. Os pacientes esplenectomizados devem ter feito o procedimento pelo menos 6 meses antes da triagem e devem estar atualizados com as vacinas recomendadas
  10. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
  11. Deve estar tomando pelo menos 1 mg de ácido fólico diariamente nos 21 dias anteriores à triagem
  12. Função adequada do órgão definida pela função hepática, função renal, contagem de plaquetas e avaliações de coagulação
  13. Acordo para usar medidas contraceptivas aprovadas

  14. As mulheres não devem estar amamentando

    Para entrar no Período de Extensão, os pacientes devem atender aos critérios # 15-16:

  15. Deve ter completado 24 semanas de tratamento durante o Período Principal e tolerado AG-348
  16. O investigador do tratamento concorda que existe um potencial de benefício clínico para o tratamento continuado e recomenda a participação no período de extensão e o monitor médico aprova

Critério de exclusão

  1. Hb ˃ 12,0 g/dL se homem, Hb ˃11,0 g/dL se mulher
  2. Diagnóstico adicional de outra doença sanguínea congênita ou adquirida
  3. Sobrecarga de ferro suficientemente grave para resultar em insuficiência cardíaca, hepática ou pancreática
  4. Transplante de medula óssea ou células-tronco
  5. Colelitíase clinicamente sintomática ou colecistite
  6. Atualmente inscrito em qualquer outro estudo experimental. A participação no Estudo de História Natural de Deficiência de PK (NCT02053480) é permitida
  7. Exposição a qualquer medicamento, dispositivo ou procedimento experimental dentro de 28 dias antes da triagem ou durante a participação no estudo
  8. Condição médica concomitante, como hipertensão mal controlada, insuficiência cardíaca, infecção ativa, sepse pós-esplenectomia frequente, hepatite B ou C, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV1) ou pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 2 (HIV2), diabetes mellitus mal controlada, história de malignidade primária, com exceção de câncer de pele não melanomatoso tratado curativamente, câncer cervical ou câncer de mama in situ
  9. Cirurgia de grande porte nos últimos 6 meses
  10. Transtorno psiquiátrico que pode comprometer a capacidade do paciente de cooperar com o estudo
  11. Bilirrubina sérica acima do limite superior do normal atribuível a outros fatores além de hemólise ou síndrome de Gilbert
  12. Uso de produtos restritos conhecidos por inibir fortemente o metabolismo do citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de 5 dias antes da dosagem do Dia 1 anterior, ou induzir fortemente o metabolismo do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 28 dias antes da dosagem do Dia 1, ou inibir fortemente o P -transportador de glicoproteína dentro de 5 dias antes da administração do Dia 1, ou digoxina dentro de 5 dias antes da administração do Dia 1.
  13. Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca - intervalo do método de Fridericia (QTcF) ˃ 450 ms em homens, QTcF > 470 ms em mulheres, com exceção de pacientes com bloqueio de ramo esquerdo
  14. Arritmias cardíacas clinicamente significativas ou tratadas com drogas que são substratos do CYP3A4
  15. Alergia a sulfonamidas se caracterizada por anemia hemolítica aguda, anafilaxia, erupção cutânea do tipo eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson
  16. Qualquer outra condição médica ou psicológica considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do paciente de participar do estudo
  17. Os pacientes não terão permissão para entrar no Período de Extensão se: O paciente experimentou EAs durante o Período Principal que são considerados pelo Investigador do tratamento ou pelo Monitor Médico designado do Patrocinador como representando um risco significativo à segurança do paciente se o tratamento fosse estendido

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: AG-348 50 mg BID
Participants with Pyruvate Kinase (PK) deficiency will receive AG-348, 50 milligrams (mg), as initial dose, twice daily (BID) for 24 weeks (Core Period). Participants will be assigned to initial doses, however, over the course of the Core Period they will be treated across a range of doses due to treatment emergent adverse events (AEs) and hemoglobin (Hb) levels exceeding mid-point of sex-adjusted ranges. At the Week 24 visit, Core Period participants who have safely tolerated AG-348 and demonstrating clinical activity in response to AG-348 will be rolled over to the Extension Period. During the extension period, participants will continue to receive AG-348 50 mg, BID, for up to 102 months.
Medicamento: AG-348
Tablets
Outros nomes:
  • Mitapivat
Experimental: AG-348 300 mg BID
Participants with PK deficiency will receive AG-348, 300 mg, as initial dose, BID for 24 weeks (Core Period). Participants will be assigned to initial doses, however, over the course of the Core Period they will be treated across a range of doses due to treatment emergent AEs and Hb levels exceeding mid-point of sex-adjusted ranges. At the Week 24 visit, Core Period participants who have safely tolerated AG-348 and demonstrating clinical activity in response to AG-348 will be rolled over to the Extension Period. During the extension period, participants will continue to receive AG-348 300 mg, BID, up to 102 months.
Medicamento: AG-348
Tablets
Outros nomes:
  • Mitapivat

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Porcentagem de participantes que experimentaram pelo menos um evento adverso (EAs) no período principal
Prazo: Até a semana 24
Um EA foi definido como qualquer ocorrência médica desagradável associada ao uso de um medicamento em humanos, considerado ou não relacionado ao medicamento do estudo.
Até a semana 24

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração da linha de base no valor de hemoglobina (Hb) na semana 24
Prazo: Linha de base e Semana 24
A mudança (alteração absoluta) da linha de base foi calculada como valor pós-linha de base - valor da linha de base. Valores de Hb aumentados indicam melhora.
Linha de base e Semana 24
Mudança da linha de base no hematócrito na semana 24
Prazo: Linha de base e Semana 24
A mudança (alteração absoluta) da linha de base foi calculada como valor pós-linha de base - valor da linha de base. Valores aumentados de hematócrito indicam melhora.
Linha de base e Semana 24
Mudança da linha de base na contagem de reticulócitos na semana 24
Prazo: Linha de base e Semana 24
A mudança (alteração absoluta) da linha de base foi calculada como valor pós-linha de base - valor da linha de base. Valores de contagem de reticulócitos diminuídos indicam melhora.
Linha de base e Semana 24
Mudança da linha de base na haptoglobina na semana 24
Prazo: Linha de base e Semana 24
A mudança (alteração absoluta) da linha de base foi calculada como valor pós-linha de base - valor da linha de base. Valores aumentados de haptoglobina indicam melhora.
Linha de base e Semana 24
Mudança da linha de base na lactato desidrogenase (LDH) na semana 24
Prazo: Linha de base e Semana 24
A mudança (alteração absoluta) da linha de base foi calculada como valor pós-linha de base - valor da linha de base. Valores diminuídos de LDH indicam melhora.
Linha de base e Semana 24
Alteração da linha de base na bilirrubina total na semana 24
Prazo: Linha de base e Semana 24
A mudança (alteração absoluta) da linha de base foi calculada como valor pós-linha de base - valor da linha de base. Valores de bilirrubina total diminuídos indicam melhora.
Linha de base e Semana 24
Mudança da linha de base na bilirrubina indireta na semana 24
Prazo: Linha de base e Semana 24
A mudança (alteração absoluta) da linha de base foi calculada como valor pós-linha de base - valor da linha de base. Valores diminuídos de bilirrubina indireta indicam melhora.
Linha de base e Semana 24
Mudança da linha de base na eritropoietina (EPO) na semana 24
Prazo: Linha de base e Semana 24
A mudança (alteração absoluta) da linha de base foi calculada como valor pós-linha de base - valor da linha de base. Valores de EPO diminuídos indicam melhora.
Linha de base e Semana 24
Mudança da linha de base em hepcidina na semana 24
Prazo: Linha de base e Semana 24
A mudança (alteração absoluta) da linha de base foi calculada como valor pós-linha de base - valor da linha de base. Valores reduzidos de hepcidina indicam melhora.
Linha de base e Semana 24
Alteração da linha de base na ferritina na semana 24
Prazo: Linha de base e Semana 24
A mudança (alteração absoluta) da linha de base foi calculada como valor pós-linha de base - valor da linha de base. Valores de ferritina diminuídos indicam melhora.
Linha de base e Semana 24
Mudança da linha de base na saturação de transferrina na semana 24
Prazo: Linha de base e Semana 24
A saturação da transferrina é a relação entre o ferro sérico e a capacidade de ligação do ferro. A mudança (alteração absoluta) da linha de base foi calculada como valor pós-linha de base - valor da linha de base. Valores de saturação de transferrina diminuídos indicam melhora.
Linha de base e Semana 24
Percentage of Participants Experiencing at Least One AE up to Month 102
Prazo: Up to Month 102
An AE was defined as any untoward medical occurrence associated with the use of a drug in humans, whether or not considered study drug-related. Safety data for cumulative period (Core period and Extension period) has been reported in this outcome measure.
Up to Month 102
Change From Baseline Hb Value up to Month 102
Prazo: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Increased Hb values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Hematocrit up to Month 102
Prazo: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Increased hematocrit values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Reticulocyte Count up to Month 102
Prazo: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline will be calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased reticulocyte count values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Haptoglobin up to Month 102
Prazo: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Increased haptoglobin values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Carboxyhemoglobin (COHb) at Week 24
Prazo: Baseline and Week 24
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased COHb values indicate improvement.
Baseline and Week 24
Change From Baseline in COHb up to Month 30
Prazo: Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased COHb values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change From Baseline in LDH up to Month 30
Prazo: Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased LDH values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change From Baseline in Total Bilirubin up to Month 102
Prazo: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased total bilirubin values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Indirect Bilirubin up to Month 102
Prazo: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased indirect bilirubin values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in (EPO) up to Month 30
Prazo: Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased EPO values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change From Baseline in Hepcidin up to Month 30
Prazo: Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased hepcidin values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 18, 24, and 30
Change From Baseline in Ferritin up to Month 102
Prazo: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased ferritin values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Change From Baseline in Transferrin Saturation up to Month 102
Prazo: Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Transferrin saturation is the ratio of serum iron to iron-binding capacity. Change (absolute change) from baseline was calculated as post-baseline value - baseline value. Decreased transferrin saturation values indicate improvement.
Baseline, Months 12, 36, 60, 84, and 102
Area Under the Concentration-time Curve From Time Zero to the Last Non-zero Concentration (AUC0-t) for AG-348 and Its Metabolite AGI-8702
Prazo: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Participants with pre-dose concentrations on Day 1 were excluded from the pharmacokinetics analysis, if any.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Maximum Plasma Concentration (Cmax) for AG-348 and Its Metabolite AGI-8702
Prazo: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Participants with pre-dose concentrations on Day 1 were excluded from the pharmacokinetics analysis, if any.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Time to Reach Peak Plasma Concentration (Tmax) for AG-348 and Its Metabolite AGI-8702
Prazo: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Participants with pre-dose concentrations on Day 1 were excluded from the pharmacokinetics analysis, if any.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1 and pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Apparent Clearance at Steady-State (Clss/F) for AG-348 and Its Metabolite AGI-8702
Prazo: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Participants with pre-dose concentrations on Day 1 were excluded from the pharmacokinetics analysis, if any.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Maximum Change From Baseline Response Value Over 12 Hours Post-dose (BRmax) for Adenosine Triphosphate (ATP)
Prazo: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1
Pre-dose concentration observed on Day 1 was used as Baseline for calculation of change from baseline.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1
Maximum Change From Baseline Response Value Over 8 Hours Post-dose at Steady State (BRmax ss) for ATP
Prazo: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Pre-dose concentration observed on Day 1 was used as Baseline for calculation of change from baseline.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
BRmax for 2,3 - Diphosphoglycerate (2,3-DPG)
Prazo: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1
Pre-dose concentration observed on Day 1 was used as Baseline for calculation of change from baseline.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose Day 1
BRmax ss for 2,3-DPG
Prazo: pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15
Pre-dose concentration observed on Day 1 was used as Baseline for calculation of change from baseline.
pre-dose, 0.5, 1, 2, 4, 8 hours post-dose Day 15

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Agios Pharmaceuticals, Inc.

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

26 de junho de 2015

Conclusão Primária (Real)

8 de maio de 2017

Conclusão do estudo (Real)

2 de abril de 2025

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

10 de junho de 2015

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

17 de junho de 2015

Primeira postagem (Estimado)

22 de junho de 2015

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

1 de maio de 2026

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

29 de abril de 2026

Última verificação

1 de abril de 2026

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • AG348-C-003
  • 2015-000484-13 (Número EudraCT)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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