Um estudo de AG-348 em participantes adultos com deficiência de piruvato quinase (PK)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado
2. Masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos
3. Histórico médico conhecido de deficiência de PK
4. Deficiência de PK confirmada por ensaio enzimático na triagem
5. Caracterização genotípica do gene PKR na Triagem
6. Caracterização genotípica do gene uridina-5'-difosfato-glucuroniltransferase-A1 (UGTA1) para documentar a doença de Gilbert subjacente (pacientes com doença de Gilbert são elegíveis)
7. Homens Hb ≤ 12,0 g/dL, mulheres Hb ≤ 11 g/dL
8. Independente de transfusão, definido como não mais do que 3 unidades de glóbulos vermelhos (RBC) transfundidas em 12 meses antes do primeiro dia da dosagem do estudo e nenhuma transfusão dentro de 4 meses do primeiro dia da dosagem do estudo
9. Os pacientes esplenectomizados devem ter feito o procedimento pelo menos 6 meses antes da triagem e devem estar atualizados com as vacinas recomendadas
10. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
11. Deve estar tomando pelo menos 1 mg de ácido fólico diariamente nos 21 dias anteriores à triagem
12. Função adequada do órgão definida pela função hepática, função renal, contagem de plaquetas e avaliações de coagulação
13. Acordo para usar medidas contraceptivas aprovadas

14. As mulheres não devem estar amamentando

    Para entrar no Período de Extensão, os pacientes devem atender aos critérios # 15-16:

15. Deve ter completado 24 semanas de tratamento durante o Período Principal e tolerado AG-348
16. O investigador do tratamento concorda que existe um potencial de benefício clínico para o tratamento continuado e recomenda a participação no período de extensão e o monitor médico aprova

Critério de exclusão

1. Hb ˃ 12,0 g/dL se homem, Hb ˃11,0 g/dL se mulher
2. Diagnóstico adicional de outra doença sanguínea congênita ou adquirida
3. Sobrecarga de ferro suficientemente grave para resultar em insuficiência cardíaca, hepática ou pancreática
4. Transplante de medula óssea ou células-tronco
5. Colelitíase clinicamente sintomática ou colecistite
6. Atualmente inscrito em qualquer outro estudo experimental. A participação no Estudo de História Natural de Deficiência de PK (NCT02053480) é permitida
7. Exposição a qualquer medicamento, dispositivo ou procedimento experimental dentro de 28 dias antes da triagem ou durante a participação no estudo
8. Condição médica concomitante, como hipertensão mal controlada, insuficiência cardíaca, infecção ativa, sepse pós-esplenectomia frequente, hepatite B ou C, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV1) ou pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 2 (HIV2), diabetes mellitus mal controlada, história de malignidade primária, com exceção de câncer de pele não melanomatoso tratado curativamente, câncer cervical ou câncer de mama in situ
9. Cirurgia de grande porte nos últimos 6 meses
10. Transtorno psiquiátrico que pode comprometer a capacidade do paciente de cooperar com o estudo
11. Bilirrubina sérica acima do limite superior do normal atribuível a outros fatores além de hemólise ou síndrome de Gilbert
12. Uso de produtos restritos conhecidos por inibir fortemente o metabolismo do citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de 5 dias antes da dosagem do Dia 1 anterior, ou induzir fortemente o metabolismo do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 28 dias antes da dosagem do Dia 1, ou inibir fortemente o P -transportador de glicoproteína dentro de 5 dias antes da administração do Dia 1, ou digoxina dentro de 5 dias antes da administração do Dia 1.
13. Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca - intervalo do método de Fridericia (QTcF) ˃ 450 ms em homens, QTcF > 470 ms em mulheres, com exceção de pacientes com bloqueio de ramo esquerdo
14. Arritmias cardíacas clinicamente significativas ou tratadas com drogas que são substratos do CYP3A4
15. Alergia a sulfonamidas se caracterizada por anemia hemolítica aguda, anafilaxia, erupção cutânea do tipo eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson
16. Qualquer outra condição médica ou psicológica considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do paciente de participar do estudo
17. Os pacientes não terão permissão para entrar no Período de Extensão se: O paciente experimentou EAs durante o Período Principal que são considerados pelo Investigador do tratamento ou pelo Monitor Médico designado do Patrocinador como representando um risco significativo à segurança do paciente se o tratamento fosse estendido