En undersøgelse af AG-348 hos voksne deltagere med pyruvatkinase (PK) mangel

Inklusionskriterier:

1. Informeret samtykke
2. Mand eller kvinde, i alderen 18 år og ældre
3. Kendt sygehistorie med PK-mangel
4. PK-mangel bekræftet ved enzymatisk assay ved screening
5. Genotypisk karakterisering af PKR-gen ved screening
6. Genotypisk karakterisering af uridin-5'-diphosphat-glucuronyltransferase-A1 (UGTA1) gen for at dokumentere underliggende Gilberts sygdom (patienter med Gilberts sygdom er kvalificerede)
7. Hanner Hb ≤ 12,0 g/dL, hunner Hb ≤ 11 g/dL
8. Transfusionsuafhængig, defineret som ikke mere end 3 enheder af røde blodlegemer (RBC) transfunderet i 12 måneder før den første dag af undersøgelsesdosering og ingen transfusioner inden for 4 måneder efter første dag af undersøgelsesdosis
9. Splenektomerede patienter skal have gennemgået proceduren mindst 6 måneder før screening og skal være opdateret med anbefalede vaccinationer
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
11. Skal tage mindst 1 mg folinsyre dagligt i de 21 dage før screening
12. Tilstrækkelig organfunktion defineret ved leverfunktion, nyrefunktion, blodpladetal og koagulationsvurderinger
13. Aftale om at anvende godkendte præventionsmidler

14. Kvinder må ikke amme

    For at komme ind i forlængelsesperioden skal patienter opfylde kriterierne # 15-16:

15. Skal have gennemført 24 ugers behandling i kerneperioden og tolereret AG-348
16. Den behandlende investigator er enig i, at der er et potentiale for klinisk fordel ved fortsat behandling og anbefaler deltagelse i forlængelsesperioden, og lægemonitoren godkender

Eksklusionskriterier

1. Hb ˃ 12,0 g/dL, hvis han er, Hb ˃11,0 g/dL, hvis hun
2. Yderligere diagnose af anden medfødt eller erhvervet blodsygdom
3. Jernoverbelastning tilstrækkelig alvorlig til at resultere i hjerte-, lever- eller bugspytkirtelinsufficiens
4. Knoglemarvs- eller stamcelletransplantation
5. Klinisk symptomatisk kolelithiasis eller kolecystitis
6. Er i øjeblikket indskrevet i ethvert andet undersøgelsesforløb. Deltagelse i PK Deficiency Natural History Study (NCT02053480) er tilladt
7. Eksponering for ethvert forsøgslægemiddel, udstyr eller procedure inden for 28 dage før screening eller under forsøgsdeltagelse
8. Samtidig medicinsk tilstand såsom dårligt kontrolleret hypertension, hjertesvigt, aktiv infektion, hyppig post-splenektomi sepsis, hepatitis B eller C, human immundefektvirus type 1 (HIV1) eller human immundefekt virus type 2 (HIV2) infektion, dårligt kontrolleret diabetes mellitus, anamnese med primær malignitet med undtagelse af kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft, livmoderhalskræft af brystkræft in situ
9. Større operation inden for de sidste 6 måneder
10. Psykiatrisk lidelse, der kan kompromittere patientens evne til at samarbejde med undersøgelsen
11. Serumbilirubin højere til den øvre normalgrænse, som kan tilskrives andre faktorer end hæmolyse eller Gilberts syndrom
12. Anvendelse af begrænsede produkter, der vides at hæmme cytokrom P450 (CYP) 3A4-metabolisme inden for 5 dage før forudgående dag 1-dosering, eller kraftigt inducere cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-metabolisme inden for 28 dage før dag 1-dosering eller kraftigt hæmme P -glycoprotein transporter inden for 5 dage før dag 1 dosering, eller digoxin inden for 5 dage før dag 1 dosering.
13. Hjertefrekvenskorrigeret QT-interval - Fridericias metode (QTcF) interval ˃ 450 ms hos mænd, QTcF > 470 ms hos kvinder, med undtagelse af patienter med venstre bundlegrenblok
14. Hjertearytmier, der er klinisk signifikante eller behandlet med lægemidler, der er substrater for CYP3A4
15. Allergi over for sulfonamider, hvis karakteriseret ved akut hæmolytisk anæmi, anafylaksi, udslæt af erythema multiforme type eller Stevens-Johnsons syndrom
16. Enhver anden medicinsk eller psykologisk tilstand, som efterforskeren anser for at være tilbøjelig til at forstyrre en patients evne til at deltage i undersøgelsen
17. Patienter vil ikke få tilladelse til at gå ind i forlængelsesperioden, hvis: Patienten oplevede AE'er i kerneperioden, som af den behandlende investigator eller sponsorens udpegede medicinske monitor anses for at udgøre en væsentlig sikkerhedsrisiko for patienten, hvis behandlingen skulle forlænges