Étude ouverte de phase 1b de l'ARQ 092 en association avec l'anastrozole

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé écrit signé
2. 18 ans ou plus

3. Tumeurs localement avancées, inopérables ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement :

   • Sujets atteints d'un cancer de l'endomètre avec :

     • Mutations AKT1, PIK3CA ou PIK3R1 documentées/déterminées localement avec ou sans déficit en PTEN
     • Statut ER+
4. - Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. Les « femmes en âge de procréer » sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie et/ou d'ovariectomie bilatérale, ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
5. Maladie mesurable ou évaluable
6. Les sujets doivent accepter de fournir la quantité demandée d'échantillons de biopsie de tissus archivés et/ou frais au départ pour l'analyse mutationnelle par le laboratoire central du commanditaire.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
8. Espérance de vie ≥ 12 semaines
9. Absence de réponse ou réfractaire au traitement approuvé/standard ; ou pour qui le traitement standard n'existe pas ou n'est pas tolérable ; ou pour qui le traitement approuvé/standard n'est pas considéré comme suffisant ou approprié par l'investigateur.

10. Fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes. Tous les tests de laboratoire doivent être obtenus dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • Hématologique

      - Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L

      - Numération plaquettaire (Plt) ≥ 100 x 109/L

      - Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL

    • Rénal

      • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou
      • Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pour les sujets ayant des taux de créatinine sérique > 1,5 x LSN institutionnelle

    • Hépatique

      • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou
      • Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
      • AST et ALT ≤ 3 x LSN ou ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques connues
    • Métabolique - Hémoglobine glyquée (HbA1c) ≤ 8%
11. Si un sujet reçoit actuellement des bisphosphonates ou du denosumab, le sujet doit avoir reçu les bisphosphonates ou le denosumab pendant au moins quatre semaines avant de commencer le traitement à l'étude. L'initiation des bisphosphonates ou du dénosumab au cours de l'étude peut être autorisée à condition que le sujet termine le premier cycle de traitement sans aucun DLT et que l'investigateur exclut la progression tumorale.
12. Les sujets masculins ou féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives à double barrière, une contraception orale ou l'évitement des rapports sexuels pendant et après l'étude (3 mois après la dernière dose d'ARQ 092 ou d'anastrozole, selon la période la plus longue)

Critère d'exclusion:

1. Traitement anticancéreux, tel que chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée et hormonale/endocrinienne, ou agents expérimentaux dans les cinq demi-vies ou deux semaines (selon la plus courte) pour les médicaments oraux, cinq demi-vies ou quatre semaines (selon la plus courte) pour les médicaments intraveineux, et six semaines pour les nitrosourées, la mitomycine C ou le bevacizumab avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude

   • Pour être éligible au traitement de l'étude, la toxicité d'un traitement antérieur doit revenir à un grade ≤ 1, sauf pour l'alopécie
   • Les corticostéroïdes systémiques à forte dose concomitants, lorsqu'ils sont utilisés par intermittence dans un régime antiémétique pour la gestion des métastases du système nerveux central (SNC) ou dans le cadre du régime de prémédication, sont autorisés
   • Une thérapie hormonale antérieure (y compris, mais sans s'y limiter, le tamoxifène, l'acétate de mégestrol, le fulvestrant et les analogues de la GnRH) pour le traitement du cancer de l'endomètre récurrent/avancé n'est pas autorisée

2. Radiothérapie dans les quatre semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude

   • Pour être éligible au traitement à l'étude, la toxicité liée à la radiothérapie doit revenir à un grade ≤ 1 avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. La radiothérapie palliative concomitante pour le contrôle local de la douleur peut être autorisée, à condition que le sujet ne réponde pas aux critères de progression de la maladie et que les lésions traitées ne soient pas incluses dans l'évaluation des lésions cibles/non cibles.

3. Intervention chirurgicale majeure dans les quatre semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude

   • Pour être éligibles au traitement de l'étude, toutes les plaies chirurgicales doivent être complètement cicatrisées et tout événement indésirable (EI) lié à la chirurgie doit revenir à un grade ≤ 1

4. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'AKT (par exemple, MK-2206, GSK2141795, AZD5363)
5. Contre-indications au traitement par anastrozole définies par l'investigateur sur la base de la norme de soins institutionnelle (SOC), des preuves scientifiques, un jugement médical d'expert ou de la littérature publiée
6. Antécédents de réaction allergique attribuée à un ou plusieurs composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ARQ 092 ou à l'anastrozole
7. Incapable ou refusant d'avaler l'ARQ 092 ou l'anastrozole

8. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse

   • Pour être éligibles au traitement à l'étude, les sujets doivent avoir une maladie stable ≥ 3 mois, confirmée par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM), et avoir des métastases du SNC bien contrôlées par des stéroïdes à faible dose, des antiépileptiques, ou d'autres médicaments soulageant les symptômes

9. Antécédents d'infarctus du myocarde (IM) ou d'insuffisance cardiaque congestive définie comme Classe II à IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 mois suivant la première dose d'ARQ 092 (IM survenu > 6 mois avant la première dose de ARQ 092 sera autorisé)
10. Antécédents de diabète sucré de type 1 ou 2 nécessitant une médication régulière (autre que les hypoglycémiants oraux, y compris la metformine) ou une glycémie à jeun ≥ 160 mg/dL
11. Trouble(s) gastro-intestinal(s) important(s) pouvant, de l'avis de l'investigateur, interférer avec l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion de l'ARQ 092 (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, résection gastrique étendue)
12. Malignité antérieure dans les 2 ans suivant la première dose de médicaments à l'étude, à l'exception des tumeurs totalement réséquées et/ou ne nécessitant pas de traitement

13. Maladie non contrôlée concomitante non liée au cancer, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Infection en cours ou active, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B (VHB) (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] positif ; les sujets présentant des preuves de laboratoire documentées de la clairance du VHB peuvent être inscrits) ou l'hépatite C (VHC) (VHC positif anticorps), ou des saignements

14. Maladie psychiatrique, toxicomanie et / ou situation sociale qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude
15. Transfusion sanguine dans les 5 jours suivant le prélèvement sanguin utilisé pour confirmer l'éligibilité
16. Enceinte ou allaitante