Открытое исследование фазы 1b ARQ 092 в комбинации с анастрозолом

Критерии включения:

1. Подписанная письменная форма информированного согласия
2. 18 лет и старше

3. Гистологически или цитологически подтвержденные местно-распространенные, неоперабельные или метастатические опухоли:

   • Субъекты с раком эндометрия с:

     • Документированные/локально определенные мутации AKT1, PIK3CA или PIK3R1 с дефицитом PTEN или без него
     • ER+ статус
4. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до введения первой дозы исследуемого препарата. «Женщины детородного возраста» определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии или которые не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд до введения первой дозы исследуемого препарата.
5. Измеримое или оцениваемое заболевание
6. Субъекты должны согласиться предоставить запрашиваемое количество архивных и/или свежих образцов биопсии ткани на исходном уровне для мутационного анализа в центральной лаборатории Спонсора.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
9. Отсутствие ответа на одобренную/стандартную терапию или резистентность к ней; или для которых стандартной терапии не существует или она непереносима; или для которых одобренная/стандартная терапия не считается исследователем достаточной или подходящей.

10. Адекватная функция органов, на что указывают следующие лабораторные показатели. Все лабораторные анализы должны быть получены в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата:

    • Гематологический

      - Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л

      - Количество тромбоцитов (Plt) ≥ 100 x 109/л

      - Гемоглобин (Hb) ≥ 8 г/дл

    • почечная

      • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или
      • Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для субъектов с уровнем креатинина в сыворотке > 1,5 x ВГН учреждения

    • печеночный

      • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН или
      • Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
      • АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН или ≤ 5 х ВГН для пациентов с известными метастазами в печень
    • Метаболический - гликированный гемоглобин (HbA1c) ≤ 8%
11. Если субъект в настоящее время получает бисфосфонаты или деносумаб, он должен получать бисфосфонаты или деносумаб в течение как минимум четырех недель до начала исследуемого лечения. Начало приема бисфосфонатов или деносумаба во время исследования может быть разрешено при условии, что субъект завершает первый цикл лечения без какого-либо DLT, а исследователь исключает прогрессирование опухоли.
12. Субъекты мужского или женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование мер двойной барьерной контрацепции, оральной контрацепции или воздержание от половых контактов во время и после исследования (через 3 месяца после последней дозы ARQ 092 или анастрозола, в зависимости от того, что дольше)

Критерий исключения:

1. Противораковая терапия, такая как химиотерапия, иммунотерапия, таргетная и гормональная/эндокринная терапия или исследуемые препараты в течение пяти периодов полувыведения или двух недель (в зависимости от того, что короче) для пероральных препаратов, пяти периодов полувыведения или четырех недель (в зависимости от того, что короче) для внутривенных препаратов и шесть недель для нитрозомочевины, митомицина С или бевацизумаба до введения первой дозы исследуемого препарата

   • Чтобы иметь право на получение исследуемого лечения, токсичность от предшествующего лечения должна восстановиться до степени ≤ 1, за исключением алопеции.
   • Допускается одновременный системный прием высоких доз кортикостероидов при периодическом применении в качестве противорвотного режима для лечения метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) или как часть режима премедикации.
   • Предварительная гормональная терапия (включая, помимо прочего, тамоксифен, мегестрола ацетат, фулвестрант и аналоги ГнРГ) для лечения рецидивирующего/распространенного рака эндометрия не допускается.

2. Лучевая терапия в течение четырех недель до введения первой дозы исследуемого препарата

   • Чтобы иметь право на получение исследуемого лечения, токсичность, связанная с лучевой терапией, должна снизиться до степени ≤ 1 до введения первой дозы исследуемого препарата. Сопутствующая паллиативная лучевая терапия для локального контроля боли может быть разрешена при условии, что субъект не соответствует критериям прогрессирующего заболевания и обработанные поражения не будут включены в оценку целевых/нецелевых поражений.

3. Серьезная хирургическая процедура в течение четырех недель до введения первой дозы исследуемого препарата.

   • Чтобы иметь право на получение исследуемого лечения, все хирургические раны должны быть полностью заживлены, а любые связанные с операцией нежелательные явления (НЯ) должны пройти до степени ≤ 1.

4. Предшествующее лечение ингибиторами AKT (например, MK-2206, GSK2141795, AZD5363)
5. Противопоказания к лечению анастрозолом, определенные исследователем на основании стандарта медицинской помощи (SOC), научных данных, экспертного медицинского заключения или опубликованной литературы.
6. Аллергическая реакция в анамнезе, связанная с соединением(ями) аналогичного химического или биологического состава, как ARQ 092 или анастрозол.
7. Не может или не хочет глотать ARQ 092 или анастрозол

8. Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит

   • Чтобы иметь право на получение исследуемого лечения, у субъектов должно быть стабильное заболевание в течение ≥ 3 месяцев, подтвержденное магнитно-резонансной томографией (МРТ) или компьютерной томографией (КТ), а также метастазы в ЦНС хорошо контролируются низкими дозами стероидов, противоэпилептических препаратов, или другие облегчающие симптомы лекарства

9. Инфаркт миокарда (ИМ) или застойная сердечная недостаточность в анамнезе, определяемая как класс II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), в течение 6 месяцев после первой дозы ARQ 092 (ИМ, развившийся > 6 месяцев до первой дозы ARQ 092 будет разрешен)
10. Сахарный диабет 1 или 2 типа в анамнезе, требующий регулярного приема лекарств (кроме пероральных гипогликемических средств, включая метформин) или уровня глюкозы натощак ≥ 160 мг/дл.
11. Серьезные желудочно-кишечные расстройства, которые, по мнению исследователя, могут нарушать всасывание, метаболизм или выведение ARQ 092 (например, болезнь Крона, язвенный колит, обширная резекция желудка)
12. Предыдущее злокачественное новообразование в течение 2 лет после первой дозы исследуемых препаратов, за исключением тотально удаленных опухолей и/или не требующих лечения

13. Сопутствующее неконтролируемое заболевание, не связанное с раком, включая, но не ограничиваясь:

    • Текущая или активная инфекция, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В (ВГВ) (положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]; могут быть включены субъекты с документально подтвержденным лабораторным подтверждением элиминации ВГВ) или гепатит С (ВГС) (положительный результат на ВГС). антитела) или кровотечение

14. Психическое заболевание, злоупотребление психоактивными веществами и/или социальная ситуация, которая ограничивает соблюдение требований исследования.
15. Переливание крови в течение 5 дней после забора крови используется для подтверждения соответствия требованиям.
16. Беременные или кормящие грудью