Estudio abierto de fase 1b de ARQ 092 en combinación con anastrozol

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado por escrito firmado
2. 18 años de edad o más

3. Tumores localmente avanzados, inoperables o metastásicos confirmados histológica o citológicamente:

   • Sujetos con cáncer de endometrio con:

     • Mutaciones documentadas/determinadas localmente en AKT1, PIK3CA o PIK3R1 con o sin deficiencia de PTEN
     • estado ER+
4. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. "Mujeres en edad fértil" se define como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía y/u ovariectomía bilateral, o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Enfermedad medible o evaluable
6. Los sujetos deben aceptar proporcionar la cantidad solicitada de muestras de biopsia de tejido fresco y/o de archivo al inicio para el análisis mutacional por parte del laboratorio central del Patrocinador.
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
8. Esperanza de vida ≥ 12 semanas
9. Falta de respuesta o refractario a la terapia aprobada/estándar; o para quienes la terapia estándar no existe o no es tolerable; o para quienes el Investigador no considera que la terapia estándar/aprobada sea suficiente o apropiada.

10. Función adecuada del órgano según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio. Todas las pruebas de laboratorio deben obtenerse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • Hematológico

      - Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L

      - Recuento de plaquetas (Plt) ≥ 100 x 109/L

      - Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL

    • Renal

      • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) o
      • Depuración de creatinina calculada ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina sérica > 1,5 x LSN institucional

    • Hepático

      • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN o
      • Bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
      • AST y ALT ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepática conocida
    • Metabólico - Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤ 8%
11. Si un sujeto recibe actualmente bisfosfonatos o denosumab, el sujeto debe haber recibido los bisfosfonatos o denosumab durante al menos cuatro semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Se puede permitir el inicio de bisfosfonatos o denosumab durante el estudio siempre que el sujeto complete el primer ciclo de tratamiento sin DLT y el investigador descarte la progresión del tumor.
12. Los sujetos masculinos o femeninos en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas de doble barrera, anticonceptivos orales o evitar las relaciones sexuales durante y después del estudio (3 meses después de la última dosis de ARQ 092 o anastrozol, lo que sea más largo)

Criterio de exclusión:

1. Terapia contra el cáncer, como quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida y hormonal/endocrina, o agentes en investigación dentro de cinco vidas medias o dos semanas (lo que sea más corto) para medicamentos orales, cinco vidas medias o cuatro semanas (lo que sea más corto) para fármacos intravenosos y seis semanas para nitrosoureas, mitomicina C o bevacizumab antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio

   • Para ser elegible para el tratamiento del estudio, la toxicidad del tratamiento anterior debe recuperarse a Grado ≤ 1, excepto por alopecia
   • Se permiten corticosteroides sistémicos en dosis altas concurrentes cuando se usan intermitentemente en un régimen antiemético para el manejo de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o como parte del régimen de premedicación
   • No se permite la terapia hormonal previa (incluidos, entre otros, tamoxifeno, acetato de megestrol, fulvestrant y análogos de GnRH) para el tratamiento del cáncer de endometrio recurrente/avanzado.

2. Radioterapia dentro de las cuatro semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio

   • Para ser elegible para el tratamiento del estudio, la toxicidad relacionada con la radioterapia debe recuperarse a Grado ≤ 1 antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Se puede permitir la radioterapia paliativa concurrente para el control del dolor local, siempre que el sujeto no cumpla los criterios de enfermedad progresiva y las lesiones tratadas no se incluirán en la evaluación de lesiones diana/no diana.

3. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las cuatro semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.

   • Para ser elegible para el tratamiento del estudio, todas las heridas quirúrgicas deben estar completamente curadas y cualquier evento adverso (AA) relacionado con la cirugía debe recuperarse a Grado ≤ 1

4. Tratamiento previo con inhibidores de AKT (p. ej., MK-2206, GSK2141795, AZD5363)
5. Contraindicaciones para el tratamiento con anastrozol definidas por el investigador en base al estándar de atención institucional (SOC), evidencia científica, juicio médico experto o literatura publicada
6. Antecedentes de reacción alérgica atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a ARQ 092 o anastrozol
7. No puede o no quiere tragar ARQ 092 o anastrozol

8. Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa

   • Para ser elegible para el tratamiento del estudio, los sujetos deben tener una enfermedad estable ≥ 3 meses, confirmada por resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC), y tener metástasis en el SNC bien controladas con dosis bajas de esteroides, antiepilépticos, u otros medicamentos para aliviar los síntomas

9. Antecedentes de infarto de miocardio (IM) o insuficiencia cardíaca congestiva definida como Clase II a IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de ARQ 092 (IM que ocurrió > 6 meses antes de la primera dosis de Se permitirá ARQ 092)
10. Historial de diabetes mellitus tipo 1 o 2 que requiera medicación regular (que no sean agentes hipoglucemiantes orales, incluida la metformina) o glucosa en ayunas ≥ 160 mg/dL
11. Trastornos gastrointestinales importantes que, en opinión del investigador, podrían interferir con la absorción, el metabolismo o la excreción de ARQ 092 (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, resección gástrica extensa)
12. Neoplasia maligna previa dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio, excepto tumores totalmente resecados y/o que no requieren tratamiento

13. Enfermedad concurrente no controlada no relacionada con el cáncer, que incluye pero no se limita a:

    • Infección en curso o activa, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo; se pueden inscribir sujetos con pruebas de laboratorio documentadas de eliminación del VHB) o hepatitis C (VHC) (positivo para el VHC). anticuerpo), o sangrado

14. Enfermedad psiquiátrica, abuso de sustancias y/o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
15. Transfusión de sangre dentro de los 5 días posteriores a la extracción de sangre utilizada para confirmar la elegibilidad
16. embarazada o amamantando