Åpen fase 1b-studie av ARQ 092 i kombinasjon med anastrozol

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykkeskjema
2. 18 år eller eldre

3. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avanserte, inoperable eller metastatiske svulster:

   • Personer med endometriekreft med:

     • Dokumenterte/lokalt bestemte AKT1-, PIK3CA- eller PIK3R1-mutasjoner med eller uten PTEN-mangel
     • ER+ status
4. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før administrering av den første dosen av studiemedikamentet. "Kvinner i fertil alder" er definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi, eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.
5. Målbar eller evaluerbar sykdom
6. Forsøkspersonene må godta å gi forespurt mengde arkiv- og/eller ferske vevsbiopsiprøver ved baseline for mutasjonsanalyse av sponsorens sentrale laboratorium.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
8. Forventet levealder ≥ 12 uker
9. Manglende respons på eller refraktær mot godkjent/standard terapi; eller for hvem standardterapi ikke eksisterer, eller ikke er tolerabel; eller for hvem godkjent/standard terapi ikke anses å være tilstrekkelig eller hensiktsmessig av etterforskeren.

10. Tilstrekkelig organfunksjon som indikert av følgende laboratorieverdier. Alle laboratorietester må innhentes innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen:

    • Hematologisk

      - Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 109/L

      - Blodplateantall (Plt) ≥ 100 x 109/L

      - Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL

    • Nyre

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller
      • Beregnet kreatininclearance ≥ 60 mL/min /1,73 m2 for forsøkspersoner med serumkreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN

    • Hepatisk

      • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller
      • Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
      • ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN for forsøkspersoner med kjente levermetastaser
    • Metabolsk - glykert hemoglobin (HbA1c) ≤ 8 %
11. Hvis en forsøksperson for tiden får bisfosfonater eller denosumab, må forsøkspersonen ha fått bisfosfonater eller denosumab i minst fire uker før studiebehandlingen starter. Start av bisfosfonater eller denosumab under studien kan tillates forutsatt at forsøkspersonen fullfører den første behandlingssyklusen uten DLT og etterforskeren utelukker tumorprogresjon.
12. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke dobbeltbarriere prevensjonstiltak, oral prevensjon, eller unngå samleie under og etter studien (3 måneder etter siste dose av ARQ 092 eller anastrozol, avhengig av hva som er lengst)

Ekskluderingskriterier:

1. Anti-kreftbehandling, som kjemoterapi, immunterapi, målrettet og hormonell/endokrin terapi, eller undersøkelsesmidler innen fem halveringstider eller to uker (det som er kortest) for orale legemidler, fem halveringstider eller fire uker (det som er kortest) for intravenøse legemidler, og seks uker for nitrosoureas, mitomycin C eller bevacizumab før administrering av den første dosen av studiemedikamentet

   • For å være kvalifisert for studiebehandling, må toksisiteten fra tidligere behandling komme seg til grad ≤ 1, bortsett fra alopecia
   • Samtidige systemiske høydose kortikosteroider når de brukes intermitterende i et antiemetisk regime for metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller som en del av premedisineringsregimet er tillatt
   • Tidligere hormonbehandling (inkludert, men ikke begrenset til, tamoxifen, megestrolacetat, fulvestrant og GnRH-analoger) for behandling av tilbakevendende/avansert endometriekreft er ikke tillatt

2. Strålebehandling innen fire uker før administrering av den første dosen av studiemedikamentet

   • For å være kvalifisert for studiebehandling, må stråleterapirelatert toksisitet gjenopprettes til grad ≤ 1 før administrering av den første dosen av studiemedikamentet. Samtidig palliativ strålebehandling for lokal smertekontroll kan tillates, forutsatt at forsøkspersonen ikke oppfyller kriteriene for progressiv sykdom og behandlede lesjoner ikke vil bli inkludert i mål/ikke-mål lesjonsvurderingen.

3. Større kirurgisk prosedyre innen fire uker før administrering av den første dosen av studiemedikamentet

   • For å være kvalifisert for studiebehandling må alle operasjonssår være fullstendig leget og alle operasjonsrelaterte bivirkninger (AE) må komme seg til grad ≤ 1

4. Tidligere behandling med AKT-hemmere (f.eks. MK-2206, GSK2141795, AZD5363)
5. Kontraindikasjoner til behandling med anastrozol definert av etterforskeren basert på institusjonelle standarder for omsorg (SOC), vitenskapelig bevis, medisinsk ekspertvurdering eller publisert litteratur
6. Anamnese med allergisk reaksjon tilskrevet forbindelse(r) med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ARQ 092 eller anastrozol
7. Kan ikke eller vil ikke svelge ARQ 092 eller anastrozol

8. Kjente aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt

   • For å være kvalifisert for studiebehandlingen må forsøkspersonene ha stabil sykdom ≥ 3 måneder, bekreftet ved magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (CT), og ha CNS-metastaser godt kontrollert av lavdosesteroider, antiepileptika, eller andre symptomlindrende medisiner

9. Anamnese med hjerteinfarkt (MI) eller kongestiv hjertesvikt definert som klasse II til IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering innen 6 måneder etter den første dosen av ARQ 092 (MI som oppstod > 6 måneder før den første dosen av ARQ 092 vil være tillatt)
10. Anamnese med diabetes mellitus type 1 eller 2 som krever regelmessig medisinering (annet enn orale hypoglykemiske midler inkludert metformin) eller fastende glukose ≥ 160 mg/dL
11. Betydelige gastrointestinale lidelser som etter etterforskerens mening kan forstyrre absorpsjon, metabolisme eller utskillelse av ARQ 092 (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, omfattende gastrisk reseksjon)
12. Tidligere malignitet innen 2 år etter den første dosen av studiemedikamenter, bortsett fra svulster som er fullstendig resekert og/eller som ikke krever behandling

13. Samtidig ukontrollert sykdom som ikke er relatert til kreft, inkludert, men ikke begrenset til:

    • Pågående eller aktiv infeksjon, inkludert humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B (HBV) (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] positivt; forsøkspersoner med dokumentert laboratoriebevis på HBV-clearance kan bli registrert) eller hepatitt C (HCV) (positiv HCV) antistoff), eller blødning

14. Psykiatrisk sykdom, rusmisbruk og/eller sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav
15. Blodoverføring innen 5 dager etter at blodprøven ble brukt for å bekrefte kvalifisering
16. Gravid eller ammende