Studio di fase 1b in aperto di ARQ 092 in combinazione con anastrozolo

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato scritto firmato
2. 18 anni o più

3. Tumori localmente avanzati, inoperabili o metastatici confermati istologicamente o citologicamente:

   • Soggetti con carcinoma dell'endometrio con:

     • Mutazioni AKT1, PIK3CA o PIK3R1 documentate/localmente determinate con o senza deficit di PTEN
     • stato ER+
4. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio. "Donne in età fertile" sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
5. Malattia misurabile o valutabile
6. I soggetti devono accettare di fornire la quantità richiesta di campioni di biopsia di tessuti archiviati e/o freschi al basale per l'analisi mutazionale da parte del laboratorio centrale dello Sponsor.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
8. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
9. Mancata risposta o refrattarietà alla terapia approvata/standard; o per i quali la terapia standard non esiste, o non è tollerabile; o per i quali la terapia approvata/standard non è considerata sufficiente o appropriata dallo sperimentatore.

10. Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio. Tutti i test di laboratorio devono essere ottenuti entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

    • Ematologico

      - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L

      - Conta piastrinica (Plt) ≥ 100 x 109/L

      - Emoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL

    • Renale

      • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o
      • Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina sierica > 1,5 x ULN istituzionale

    • Epatico

      • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN o
      • Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
      • AST e ALT ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche note
    • Metabolico - Emoglobina glicata (HbA1c) ≤ 8%
11. Se un soggetto sta attualmente ricevendo bifosfonati o denosumab, il soggetto deve aver ricevuto i bifosfonati o denosumab per almeno quattro settimane prima di iniziare il trattamento in studio. L'inizio di bifosfonati o denosumab durante lo studio può essere consentito a condizione che il soggetto completi il ​​primo ciclo di trattamento senza alcuna DLT e lo sperimentatore escluda la progressione del tumore.
12. I soggetti di sesso maschile o femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera, contraccezione orale o evitare rapporti sessuali durante e dopo lo studio (3 mesi dopo l'ultima dose di ARQ 092 o anastrozolo, a seconda di quale sia il periodo più lungo)

Criteri di esclusione:

1. Terapia antitumorale, come chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata e ormonale/endocrina o agenti sperimentali entro cinque emivite o due settimane (a seconda di quale sia più breve) per i farmaci orali, cinque emivite o quattro settimane (a seconda di quale sia più breve) per farmaci per via endovenosa e sei settimane per nitrosourea, mitomicina C o bevacizumab prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio

   • Per essere eleggibili per il trattamento in studio, la tossicità da trattamento precedente deve recuperare al Grado ≤ 1, ad eccezione dell'alopecia
   • Sono consentiti concomitanti corticosteroidi sistemici ad alte dosi se usati in modo intermittente in un regime antiemetico per la gestione delle metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o come parte del regime di premedicazione
   • Non è consentita una precedente terapia ormonale (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, tamoxifene, megestrolo acetato, fulvestrant e analoghi del GnRH) per il trattamento del carcinoma endometriale ricorrente/avanzato

2. Radioterapia entro quattro settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio

   • Per essere ammissibili al trattamento in studio, la tossicità correlata alla radioterapia deve tornare al grado ≤ 1 prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio. Può essere consentita la radioterapia palliativa concomitante per il controllo del dolore locale, a condizione che il soggetto non soddisfi i criteri di malattia progressiva e le lesioni trattate non siano incluse nella valutazione della lesione target/non target.

3. Procedura chirurgica maggiore entro quattro settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio

   • Per essere eleggibili per il trattamento in studio, tutte le ferite chirurgiche devono essere completamente guarite e qualsiasi evento avverso correlato all'intervento chirurgico (AE) deve recuperare al Grado ≤ 1

4. Precedente trattamento con inibitori AKT (ad es. MK-2206, GSK2141795, AZD5363)
5. Controindicazioni al trattamento con anastrozolo definite dallo sperimentatore sulla base dello standard di cura istituzionale (SOC), prove scientifiche, giudizio medico esperto o letteratura pubblicata
6. Anamnesi di reazione allergica attribuita a composto(i) di composizione chimica o biologica simile a ARQ 092 o anastrozolo
7. Incapace o non disposto a ingoiare ARQ 092 o anastrozolo

8. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa

   • Per essere eleggibili per il trattamento in studio, i soggetti devono avere una malattia stabile ≥ 3 mesi, confermata da risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC) e avere metastasi del SNC ben controllate da steroidi a basso dosaggio, antiepilettici, o altri farmaci che alleviano i sintomi

9. Storia di infarto del miocardio (IM) o insufficienza cardiaca congestizia definita come Classe da II a IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi dalla prima dose di ARQ 092 (IM verificatosi > 6 mesi prima della prima dose di ARQ 092 sarà consentito)
10. Storia di diabete mellito di tipo 1 o 2 che richiede farmaci regolari (diversi dagli ipoglicemizzanti orali inclusa la metformina) o glicemia a digiuno ≥ 160 mg/dL
11. Disturbi gastrointestinali significativi, che potrebbero, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione di ARQ 092 (ad esempio, morbo di Crohn, colite ulcerosa, resezione gastrica estesa)
12. Precedente tumore maligno entro 2 anni dalla prima dose dei farmaci in studio, ad eccezione dei tumori completamente resecati e/o che non richiedono terapia

13. Malattia incontrollata concomitante non correlata al cancro, inclusi ma non limitati a:

    • Infezione in corso o attiva, incluso virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (HBV) (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo; possono essere arruolati soggetti con prove di laboratorio documentate di eliminazione dell'HBV) o epatite C (HCV) (positivi anticorpo) o sanguinamento

14. Malattia psichiatrica, abuso di sostanze e/o situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
15. Trasfusione di sangue entro 5 giorni dal prelievo di sangue utilizzato per confermare l'idoneità
16. Incinta o allattamento