Åbent fase 1b-studie af ARQ 092 i kombination med anastrozol

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftlig informeret samtykkeerklæring
2. 18 år eller ældre

3. Histologisk eller cytologisk bekræftede lokalt fremskredne, inoperable eller metastatiske tumorer:

   • Forsøgspersoner med endometriecancer med:

     • Dokumenterede/lokalt bestemte AKT1-, PIK3CA- eller PIK3R1-mutationer med eller uden PTEN-mangel
     • ER+ status
4. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet. "Kvinder i den fødedygtige alder" defineres som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
5. Målbar eller evaluerbar sygdom
6. Forsøgspersoner skal acceptere at levere den ønskede mængde af arkivalier og/eller friske vævsbiopsiprøver ved baseline til mutationsanalyse af sponsorens centrale laboratorium.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
8. Forventet levetid ≥ 12 uger
9. Manglende respons på eller refraktær over for godkendt/standardbehandling; eller for hvem standardterapi ikke eksisterer eller ikke er tolerabel; eller for hvem godkendt/standardbehandling ikke anses for tilstrækkelig eller passende af investigator.

10. Tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier. Alle laboratorietest skal opnås inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • Hæmatologisk

      - Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L

      - Blodpladetal (Plt) ≥ 100 x 109/L

      - Hæmoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL

    • Renal

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller
      • Beregnet kreatininclearance ≥ 60 mL/min /1,73 m2 for forsøgspersoner med serumkreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN

    • Hepatisk

      • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller
      • Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
      • ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med kendte levermetastaser
    • Metabolisk - Glyceret hæmoglobin (HbA1c) ≤ 8 %
11. Hvis en forsøgsperson i øjeblikket får bisphosphonater eller denosumab, skal forsøgspersonen have modtaget bisphosphonaterne eller denosumabene i mindst fire uger, før studiebehandlingen påbegyndes. Påbegyndelse af bisphosphonater eller denosumab under undersøgelsen kan tillades, forudsat at forsøgspersonen fuldfører den første behandlingscyklus uden nogen DLT, og investigator udelukker tumorprogression.
12. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbeltbarriere præventionsmidler, oral prævention eller undgå samleje under og efter undersøgelsen (3 måneder efter den sidste dosis af ARQ 092 eller anastrozol, alt efter hvad der er længst)

Ekskluderingskriterier:

1. Anti-cancerterapi, såsom kemoterapi, immunterapi, målrettet og hormonal/endokrin behandling eller forsøgsmidler inden for fem halveringstider eller to uger (alt efter hvad der er kortest) for orale lægemidler, fem halveringstider eller fire uger (alt efter hvad der er kortest) for intravenøse lægemidler og seks uger for nitrosoureas, mitomycin C eller bevacizumab før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet

   • For at være berettiget til undersøgelsesbehandling skal toksiciteten fra tidligere behandling komme sig til Grad ≤ 1, bortset fra alopeci
   • Samtidige systemiske højdosis kortikosteroider, når de anvendes intermitterende i et antiemetisk regime til behandling af metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller som en del af præmedicineringsregimet er tilladt
   • Tidligere hormonbehandling (herunder, men ikke begrænset til, tamoxifen, megestrolacetat, fulvestrant og GnRH-analoger) til behandling af tilbagevendende/avanceret endometriecancer er ikke tilladt

2. Strålebehandling inden for fire uger før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet

   • For at være berettiget til undersøgelsesbehandling skal strålebehandlingsrelateret toksicitet genoprettes til grad ≤ 1 før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Samtidig palliativ strålebehandling til lokal smertekontrol kan tillades, forudsat at forsøgspersonen ikke opfylder kriterierne for progressiv sygdom, og behandlede læsioner vil ikke blive inkluderet i mål-/ikke-mållæsionsvurderingen.

3. Større kirurgisk indgreb inden for fire uger før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet

   • For at være berettiget til undersøgelsesbehandling skal alle operationssår være fuldstændig helet, og alle operationsrelaterede bivirkninger (AE) skal komme sig til Grad ≤ 1

4. Tidligere behandling med AKT-hæmmere (f.eks. MK-2206, GSK2141795, AZD5363)
5. Kontraindikationer til behandling med anastrozol defineret af investigator baseret på institutionel standard for omsorg (SOC), videnskabeligt bevis, medicinsk ekspertvurdering eller offentliggjort litteratur
6. Anamnese med allergisk reaktion tilskrevet forbindelse(r) med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ARQ 092 eller anastrozol
7. Kan eller vil ikke sluge ARQ 092 eller anastrozol

8. Kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis

   • For at være berettiget til undersøgelsesbehandlingen skal forsøgspersonerne have stabil sygdom ≥ 3 måneder, bekræftet ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) scanning og have CNS-metastaser godt kontrolleret af lavdosis steroider, antiepileptika, eller anden symptomlindrende medicin

9. Anamnese med myokardieinfarkt (MI) eller kongestiv hjerteinsufficiens defineret som klasse II til IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifikation inden for 6 måneder efter den første dosis af ARQ 092 (MI, der opstod > 6 måneder før den første dosis af ARQ 092 vil være tilladt)
10. Anamnese med type 1- eller 2-diabetes mellitus, der kræver regelmæssig medicin (bortset fra orale hypoglykæmiske midler inklusive metformin) eller fastende glukose ≥ 160 mg/dL
11. Betydelige gastrointestinale lidelser, der efter investigatorens opfattelse kunne interferere med absorption, metabolisme eller udskillelse af ARQ 092 (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, omfattende gastrisk resektion)
12. Tidligere malignitet inden for 2 år efter den første dosis af undersøgelseslægemidler, undtagen tumorer, der er fuldstændigt reseceret og/eller ikke kræver behandling

13. Samtidig ukontrolleret sygdom, der ikke er relateret til kræft, inklusive men ikke begrænset til:

    • Igangværende eller aktiv infektion, inklusive humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B (HBV) (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positivt; forsøgspersoner med dokumenteret laboratoriebevis for HBV-clearance kan være indskrevet) eller hepatitis C (HCV) (positiv HCV) antistof) eller blødning

14. Psykiatrisk sygdom, stofmisbrug og/eller social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
15. Blodtransfusion inden for 5 dage efter, at blodprøven er blevet brugt for at bekræfte berettigelsen
16. Gravid eller ammende