Otevřená studie fáze 1b ARQ 092 v kombinaci s anastrozolem

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas
2. 18 let nebo starší

3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené lokálně pokročilé, inoperabilní nebo metastatické nádory:

   • Subjekty s rakovinou endometria s:

     • Dokumentované/lokálně určené mutace AKT1, PIK3CA nebo PIK3R1 s nebo bez nedostatku PTEN
     • Stav ER+
4. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. "Ženy ve fertilním věku" jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců před podáním první dávky studovaného léčiva.
5. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
6. Subjekty musí souhlasit s poskytnutím požadovaného množství archivních a/nebo čerstvých vzorků biopsie tkáně na začátku pro mutační analýzu centrální laboratoří sponzora.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
8. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
9. Neschopnost reagovat na schválenou/standardní terapii nebo na ni vzdorovat; nebo pro které standardní terapie neexistuje nebo není tolerovatelná; nebo u kterých zkoušející nepovažuje schválenou/standardní terapii za dostatečnou nebo vhodnou.

10. Přiměřená funkce orgánů, jak ukazují následující laboratorní hodnoty. Všechny laboratorní testy musí být získány do 7 dnů před první dávkou studijní léčby:

    • Hematologické

      - Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l

      - Počet krevních destiček (Plt) ≥ 100 x 109/l

      - Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl

    • Renální

      • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) popř
      • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min /1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu v séru > 1,5 x institucionální ULN

    • Jaterní

      • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo
      • Přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
      • AST a ALT ≤ 3 x ULN nebo ≤ 5 x ULN u subjektů se známými jaterními metastázami
    • Metabolický - Glykovaný hemoglobin (HbA1c) ≤ 8 %
11. Pokud subjekt v současné době dostává bisfosfonáty nebo denosumab, musí subjekt dostávat bisfosfonáty nebo denosumab alespoň čtyři týdny před zahájením studijní léčby. Zahájení podávání bisfosfonátů nebo denosumabu během studie může být povoleno za předpokladu, že subjekt dokončí první cyklus léčby bez jakékoli DLT a zkoušející vyloučí progresi nádoru.
12. Muži nebo ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvoubariérových antikoncepčních opatření, perorální antikoncepce nebo vyhýbání se pohlavnímu styku během studie a po ní (3 měsíce po poslední dávce ARQ 092 nebo anastrozolu, podle toho, co je delší)

Kritéria vyloučení:

1. Protirakovinná terapie, jako je chemoterapie, imunoterapie, cílená a hormonální/endokrinní terapie nebo zkoumaná činidla během pěti poločasů nebo dvou týdnů (podle toho, co je kratší) u perorálních léků, pěti poločasů nebo čtyř týdnů (podle toho, co je kratší) pro intravenózní léky a šest týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin C nebo bevacizumab před podáním první dávky studovaného léku

   • Aby byla způsobilá pro studijní léčbu, toxicita z předchozí léčby se musí vrátit na stupeň ≤ 1, s výjimkou alopecie
   • Je povoleno souběžné podávání systémových vysokých dávek kortikosteroidů při intermitentním použití v antiemetickém režimu pro léčbu metastáz centrálního nervového systému (CNS) nebo jako součást premedikace
   • Předchozí hormonální terapie (včetně, ale bez omezení, tamoxifenu, megestrolacetátu, fulvestrantu a analogů GnRH) pro léčbu recidivujícího/pokročilého karcinomu endometria není povolena

2. Radiační terapie během čtyř týdnů před podáním první dávky studovaného léčiva

   • Aby byla způsobilá pro studijní léčbu, toxicita související s radiační terapií se musí obnovit na stupeň ≤ 1 před podáním první dávky studovaného léku. Souběžná paliativní radioterapie pro lokální kontrolu bolesti může být povolena za předpokladu, že subjekt nesplňuje kritéria progresivního onemocnění a léčené léze nebudou zahrnuty do hodnocení cílové/necílové léze.

3. Velký chirurgický výkon během čtyř týdnů před podáním první dávky studovaného léku

   • Aby byly způsobilé pro studijní léčbu, musí být všechny chirurgické rány plně zhojeny a jakékoli nežádoucí příhody související s operací (AE) se musí zotavit na stupeň ≤ 1

4. Předchozí léčba inhibitory AKT (např. MK-2206, GSK2141795, AZD5363)
5. Kontraindikace léčby anastrozolem definované zkoušejícím na základě institucionálního standardu péče (SOC), vědeckých důkazů, odborného lékařského úsudku nebo publikované literatury
6. Anamnéza alergické reakce připisované sloučenině (sloučeninám) podobného chemického nebo biologického složení jako ARQ 092 nebo anastrozol
7. Neschopnost nebo ochotu spolknout ARQ 092 nebo anastrozol

8. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida

   • Aby byli vhodní pro studijní léčbu, musí mít subjekty stabilní onemocnění ≥ 3 měsíce potvrzené zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT) a musí mít metastázy v CNS dobře kontrolované nízkými dávkami steroidů, antiepileptiky, nebo jiné léky zmírňující příznaky

9. Anamnéza infarktu myokardu (MI) nebo městnavého srdečního selhání definovaného jako třída II až IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) během 6 měsíců od první dávky ARQ 092 (IM, ke kterému došlo > 6 měsíců před první dávkou ARQ 092 bude povoleno)
10. Diabetes mellitus typu 1 nebo 2 v anamnéze vyžadující pravidelnou medikaci (jiná než perorální hypoglykemická činidla včetně metforminu) nebo glukózu nalačno ≥ 160 mg/dl
11. Významné gastrointestinální poruchy, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušovat absorpci, metabolismus nebo vylučování ARQ 092 (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, rozsáhlá resekce žaludku)
12. Předchozí malignita během 2 let od první dávky studovaných léků, kromě nádorů zcela resekovaných a/nebo nevyžadujících léčbu

13. Souběžné nekontrolované onemocnění nesouvisející s rakovinou, včetně, ale bez omezení na:

    • Probíhající nebo aktivní infekce, včetně viru lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B (HBV) (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]; mohou být zařazeni jedinci s dokumentovaným laboratorním průkazem clearance HBV) nebo hepatitidy C (HCV) (pozitivní HCV protilátka) nebo krvácení

14. Psychiatrické onemocnění, zneužívání návykových látek a/nebo sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků
15. Krevní transfuze do 5 dnů od odběru krve byla použita k potvrzení způsobilosti
16. Těhotné nebo kojící