Offene Phase-1b-Studie mit ARQ 092 in Kombination mit Anastrozol

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
2. 18 Jahre oder älter

3. Histologisch oder zytologisch bestätigte lokal fortgeschrittene, inoperable oder metastasierte Tumoren:

   • Probanden mit Endometriumkarzinom mit:

     • Dokumentierte/lokal festgestellte AKT1-, PIK3CA- oder PIK3R1-Mutationen mit oder ohne PTEN-Mangel
     • ER+-Status
4. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. „Frauen im gebärfähigen Alter“ sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben oder die vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren.
5. Messbare oder auswertbare Krankheit
6. Die Probanden müssen zustimmen, die angeforderte Menge an archivierten und/oder frischen Gewebebiopsieproben zu Studienbeginn für die Mutationsanalyse durch das Zentrallabor des Sponsors bereitzustellen.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
8. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
9. Nichtansprechen oder Resistenz gegenüber einer zugelassenen/Standardtherapie; oder für die es keine Standardtherapie gibt oder nicht tolerierbar ist; oder für die eine zugelassene/Standardtherapie vom Prüfarzt als nicht ausreichend oder angemessen erachtet wird.

10. Ausreichende Organfunktion gemäß den folgenden Laborwerten. Alle Labortests müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden:

    • Hämatologisch

      - Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l

      - Thrombozytenzahl (Plt) ≥ 100 x 109/l

      - Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl

    • Nieren

      • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder
      • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution

    • Leber

      • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder
      • Direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN
      • AST und ALT ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen
    • Stoffwechsel - glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≤ 8 %
11. Wenn ein Proband derzeit Bisphosphonate oder Denosumab erhält, muss der Proband die Bisphosphonate oder Denosumab mindestens vier Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben. Die Einleitung von Bisphosphonaten oder Denosumab während der Studie kann zulässig sein, vorausgesetzt, der Patient schließt den ersten Behandlungszyklus ohne DLT ab und der Prüfarzt schließt eine Tumorprogression aus.
12. Männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während und nach der Studie Doppelbarriere-Verhütungsmaßnahmen, orale Kontrazeption oder Vermeidung von Geschlechtsverkehr anzuwenden (3 Monate nach der letzten Dosis von ARQ 092 oder Anastrozol, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).

Ausschlusskriterien:

1. Krebstherapie, wie Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte und hormonelle/endokrine Therapie oder Prüfsubstanzen innerhalb von fünf Halbwertszeiten oder zwei Wochen (je nachdem, was kürzer ist) für orale Medikamente, fünf Halbwertszeiten oder vier Wochen (je nachdem, was kürzer ist) für intravenöse Medikamente und sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C oder Bevacizumab vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments

   • Um für die Studienbehandlung in Frage zu kommen, muss sich die Toxizität der vorherigen Behandlung auf Grad ≤ 1 erholen, mit Ausnahme von Alopezie
   • Gleichzeitige systemische hochdosierte Kortikosteroide sind erlaubt, wenn sie intermittierend in einem antiemetischen Regime zur Behandlung von Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder als Teil eines Prämedikationsregimes angewendet werden
   • Eine vorherige Hormontherapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tamoxifen, Megestrolacetat, Fulvestrant und GnRH-Analoga) zur Behandlung von rezidivierendem/fortgeschrittenem Endometriumkarzinom ist nicht erlaubt

2. Strahlentherapie innerhalb von vier Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments

   • Um für die Studienbehandlung in Frage zu kommen, muss sich die strahlentherapiebedingte Toxizität vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments auf Grad ≤ 1 erholen. Eine gleichzeitige palliative Strahlentherapie zur lokalen Schmerzkontrolle kann zulässig sein, vorausgesetzt, der Proband erfüllt nicht die Kriterien einer fortschreitenden Erkrankung und behandelte Läsionen werden nicht in die Ziel-/Nicht-Zielläsionsbewertung aufgenommen.

3. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von vier Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments

   • Um für eine Studienbehandlung in Frage zu kommen, müssen alle Operationswunden vollständig verheilt sein und alle mit der Operation verbundenen unerwünschten Ereignisse (AE) müssen sich auf Grad ≤ 1 erholt haben

4. Vorherige Behandlung mit AKT-Inhibitoren (z. B. MK-2206, GSK2141795, AZD5363)
5. Kontraindikationen für die Behandlung mit Anastrozol, die vom Prüfarzt basierend auf institutionellen Standard of Care (SOC), wissenschaftlichen Erkenntnissen, medizinischem Expertenurteil oder veröffentlichter Literatur definiert wurden
6. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ARQ 092 oder Anastrozol zurückzuführen ist
7. Unfähig oder unwillig, ARQ 092 oder Anastrozol zu schlucken

8. Bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis

   • Um für die Studienbehandlung in Frage zu kommen, müssen die Probanden eine stabile Erkrankung von ≥ 3 Monaten haben, die durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) bestätigt wurde, und ZNS-Metastasen haben, die durch niedrig dosierte Steroide, Antiepileptika, oder andere symptomlindernde Medikamente

9. Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI) oder dekompensierter Herzinsuffizienz, definiert als Klasse II bis IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis von ARQ 092 (MI, der > 6 Monate vor der ersten Dosis von ARQ 092 aufgetreten ist ARQ 092 wird zugelassen)
10. Vorgeschichte von Diabetes mellitus Typ 1 oder 2, die eine regelmäßige Medikation (außer oralen Antidiabetika einschließlich Metformin) oder Nüchternglukose ≥ 160 mg/dl erfordert
11. Signifikante gastrointestinale Störung(en), die nach Ansicht des Prüfarztes die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von ARQ 092 beeinträchtigen könnten (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ausgedehnte Magenresektion)
12. Frühere Malignität innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis der Studienmedikamente, mit Ausnahme von Tumoren, die vollständig reseziert wurden und/oder keine Therapie erforderten

13. Gleichzeitige unkontrollierte Erkrankung, die nicht mit Krebs in Zusammenhang steht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Andauernde oder aktive Infektion, einschließlich Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B (HBV) (Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv; Patienten mit dokumentiertem Labornachweis einer HBV-Clearance können aufgenommen werden) oder Hepatitis C (HCV) (positives HCV Antikörper) oder Blutungen

14. Psychiatrische Erkrankung, Drogenmissbrauch und/oder soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
15. Bluttransfusion innerhalb von 5 Tagen nach der Blutentnahme zur Bestätigung der Eignung
16. Schwanger oder stillend