Estudo aberto de fase 1b de ARQ 092 em combinação com anastrozol

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado por escrito assinado
2. 18 anos de idade ou mais

3. Tumores localmente avançados, inoperáveis ​​ou metastáticos confirmados histológica ou citologicamente:

   • Indivíduos com câncer de endométrio com:

     • Mutações AKT1, PIK3CA ou PIK3R1 documentadas/determinadas localmente com ou sem deficiência de PTEN
     • ER + status
4. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo. "Mulheres com potencial para engravidar" são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
5. Doença mensurável ou avaliável
6. Os participantes devem concordar em fornecer a quantidade solicitada de amostras de arquivo e/ou biópsia de tecido fresco na linha de base para análise mutacional pelo laboratório central do Patrocinador.
7. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
8. Expectativa de vida ≥ 12 semanas
9. Falha em responder ou refratário à terapia aprovada/padrão; ou para quem a terapia padrão não existe ou não é tolerável; ou para quem a terapia aprovada/padrão não é considerada suficiente ou apropriada pelo investigador.

10. Função adequada do órgão conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais. Todos os testes laboratoriais devem ser obtidos dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • hematológica

      - Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L

      - Contagem de plaquetas (Plt) ≥ 100 x 109/L

      - Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL

    • Renal

      • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou
      • Depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min /1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina sérica > 1,5 x LSN institucional

    • hepático

      • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN ou
      • Bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
      • AST e ALT ≤ 3 x LSN ou ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas
    • Metabólico - Hemoglobina glicada (HbA1c) ≤ 8%
11. Se um sujeito estiver recebendo atualmente bisfosfonatos ou denosumabe, o sujeito deve ter recebido os bisfosfonatos ou denosumabe por pelo menos quatro semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. O início de bisfosfonatos ou denosumabe durante o estudo pode ser permitido desde que o sujeito complete o primeiro ciclo de tratamento sem qualquer DLT e o Investigador exclua a progressão do tumor.
12. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas contraceptivas de barreira dupla, contracepção oral ou evitar relações sexuais durante e após o estudo (3 meses após a última dose de ARQ 092 ou anastrozol, o que for mais longo)

Critério de exclusão:

1. Terapia anticancerígena, como quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada e hormonal/endócrina ou agentes em investigação dentro de cinco meias-vidas ou duas semanas (o que for menor) para medicamentos orais, cinco meias-vidas ou quatro semanas (o que for menor) para medicamentos intravenosos e seis semanas para nitrosoureas, mitomicina C ou bevacizumabe antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo

   • Para ser elegível para o tratamento do estudo, a toxicidade do tratamento anterior deve recuperar para Grau ≤ 1, exceto para alopecia
   • São permitidos corticosteroides sistêmicos concomitantes em altas doses quando usados ​​de forma intermitente em um regime antiemético para controle de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou como parte do regime de pré-medicação
   • Terapia hormonal anterior (incluindo, mas não limitada a, tamoxifeno, acetato de megestrol, fulvestranto e análogos de GnRH) para o tratamento de câncer de endométrio recorrente/avançado não é permitida

2. Radioterapia dentro de quatro semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo

   • Para ser elegível para o tratamento do estudo, a toxicidade relacionada à radioterapia deve recuperar para Grau ≤ 1 antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo. A radioterapia paliativa concomitante para controle local da dor pode ser permitida, desde que o indivíduo não atenda aos critérios de doença progressiva e as lesões tratadas não sejam incluídas na avaliação de lesões alvo/não-alvo.

3. Procedimento cirúrgico importante dentro de quatro semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo

   • Para ser elegível para o tratamento do estudo, todas as feridas cirúrgicas devem estar totalmente cicatrizadas e quaisquer eventos adversos (EA) relacionados à cirurgia devem se recuperar para Grau ≤ 1

4. Tratamento anterior com inibidores de AKT (por exemplo, MK-2206, GSK2141795, AZD5363)
5. Contra-indicações ao tratamento com anastrozol definidas pelo investigador com base no padrão institucional de atendimento (SOC), evidências científicas, opinião médica especializada ou literatura publicada
6. História de reação alérgica atribuída a composto(s) de composição química ou biológica semelhante ao ARQ 092 ou anastrozol
7. Incapaz ou sem vontade de engolir ARQ 092 ou anastrozol

8. Conhecidas metástases ativas do Sistema Nervoso Central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa

   • Para serem elegíveis para o tratamento do estudo, os indivíduos devem ter doença estável ≥ 3 meses, confirmada por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC), e ter metástases no SNC bem controladas por esteróides de baixa dose, antiepilépticos, ou outros medicamentos para aliviar os sintomas

9. História de infarto do miocárdio (IM) ou insuficiência cardíaca congestiva definida como Classe II a IV pela classificação da New York Heart Association (NYHA) dentro de 6 meses após a primeira dose de ARQ 092 (IM que ocorreu > 6 meses antes da primeira dose de ARQ 092 será permitido)
10. História de diabetes mellitus tipo 1 ou 2 que requer medicação regular (exceto agentes hipoglicemiantes orais, incluindo metformina) ou glicemia de jejum ≥ 160 mg/dL
11. Distúrbios gastrointestinais significativos que, na opinião do investigador, podem interferir na absorção, metabolismo ou excreção de ARQ 092 (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa, ressecção gástrica extensa)
12. Malignidade anterior dentro de 2 anos da primeira dose dos medicamentos do estudo, exceto tumores totalmente ressecados e/ou que não requerem terapia

13. Doença concomitante não controlada não relacionada ao câncer, incluindo, mas não se limitando a:

    • Infecção contínua ou ativa, incluindo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (HBV) (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo; indivíduos com evidência laboratorial documentada de eliminação do HBV podem ser inscritos) ou hepatite C (HCV) (positivo para HCV anticorpo) ou sangramento

14. Doença psiquiátrica, abuso de substâncias e/ou situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
15. Transfusão de sangue dentro de 5 dias após a coleta de sangue ser usada para confirmar a elegibilidade
16. Grávida ou amamentando