Étude de phase 2 du MPDL3280A combiné au CDX-1401 dans le cancer du poumon non à petites cellules NY-ESO 1 (+) IIIB, IV ou récurrent

Critère d'intégration:

A. Consentement éclairé signé B. Capacité à se conformer au protocole C. Âge ≥ 18 ans D. Documenté histologiquement ou cytologiquement, localement avancé ou métastatique (c. l'American Joint Committee/AJCC staging system) E. Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1. Les lésions précédemment irradiées peuvent être comptées comme des lésions cibles si elles progressent clairement après la radiothérapie.

F. Les patients naïfs de chimiothérapie et traités seront éligibles, sans limite quant au nombre de thérapies antérieures. Les patients atteints de NSCLC connus pour héberger un réarrangement ALK, ou une mutation EGFR connue pour être sensible aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) approuvés par la FDA, ne sont éligibles qu'après avoir connu une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance à un EGFR TKI ou ALK approuvé par la FDA TKI, respectivement.

G. L'expression positive de NY-ESO-1 par RT-PCR et/ou IHC sera requise pour l'entrée, comme déterminé par l'analyse au laboratoire central de l'essai.

H. Au moins une tumeur se prêtant à une biopsie excisionnelle, au trocart ou au forceps (transbronchique). Les patients doivent être disposés à subir des biopsies tumorales avant de commencer le traitement et après la 3ème injection de CDX-1401. De plus, les 12 premiers patients inscrits doivent consentir à une troisième biopsie tumorale à effectuer après la 3e perfusion de MPDL3280A.

I. Statut de performance ECOG de 0 à 2 J. Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, accord (du patient et/ou du partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception très efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'il est utilisé régulièrement et correctement) et de continuer son utilisation pendant 6 mois après la dernière dose du traitement d'essai. La contraception hautement efficace est celle dont le taux d'échec est inférieur à 0,1 %. Les pilules contraceptives à elles seules n'atteignent pas ce taux.

K. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude :

• ANC ≥ 1 500 cellules/μL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère)
• AST, ALT et ALP ≤ 2,5 x LSN, avec les exceptions suivantes : Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT ≤ 5 x LSN ; Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 x LSN
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN (les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inscrits)
• INR et aPTT ≤ 1,5 x LSN (ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable)
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min

Critère d'exclusion:

A. A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant une utilisation intermittente de stéroïdes inhalés ou des injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 3 dernières années) ne seront pas exclus de l'étude.

B. Affections dermatologiques généralisées (telles que réactions allergiques, infection, œdème ou cicatrisation) qui ne permettent pas l'administration du médicament à l'étude sur un site de peau normale ou l'évaluation des événements indésirables localisés.

C. Métastases du SNC symptomatiques ou non traitées. Les patients ayant des antécédents de métastases asymptomatiques traitées du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants : Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé contre le SNC et le début du traitement d'essai. Aucune exigence continue pour la dexaméthasone comme traitement des maladies du SNC ; les anticonvulsivants à dose stable sont autorisés. Radiothérapie stéréotaxique terminée au moins 1 semaine avant le cycle 1, jour 1 ou radiothérapie du cerveau entier au moins 2 semaines avant le cycle 1, jour 1 D. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone à des doses> 10 mg (ou une dose équivalente d'autres corticostéroïdes), cyclophosphamide, tacrolimus, sirolimus, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents du facteur de nécrose antitumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant l'administration de CDX-1401 (stéroïdes inhalés ou appliqués et les AINS chroniques à dose standard sont autorisés. Les stéroïdes de remplacement sont également autorisés).

E. Toute thérapie anticancéreuse approuvée, y compris la chimiothérapie ou l'hormonothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; les exceptions suivantes sont autorisées :

• Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
• ITK approuvés pour le traitement du NSCLC interrompu > 7 jours avant le cycle 1, jour 1. L'analyse de base doit être obtenue après l'arrêt des TKI antérieurs.

F. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique dans les 28 jours précédant l'inscription ; les exceptions suivantes sont autorisées :

- ITK non approuvés/expérimentaux interrompus 14 jours avant le cycle 1, jour 1 G. Infection connue par le VIH, le VHB ou le VHC. Les patients ayant déjà été exposés à l'hépatite, mais sans signe d'infection active ou chronique, peuvent être éligibles.

H. Infection systémique active nécessitant un traitement antibiotique systémique dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude I. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance avec exigences d'études J. Femmes enceintes ou allaitantes. K. Toute condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur principal, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse pour le patient ou obscurcirait l'interprétation des événements indésirables.

L. Administration antérieure d'une thérapie vaccinale ciblant NY-ESO-1 M. Traitement antérieur avec des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA4, anti-PD-1 et anti-PD-L1