Estudio de fase 2 de MPDL3280A combinado con CDX-1401 en NY-ESO 1 (+) IIIB, IV o cáncer de pulmón de células no pequeñas recurrente

Criterios de inclusión:

A. Consentimiento informado firmado B. Capacidad para cumplir con el protocolo C. Edad ≥18 años D. NSCLC documentado histológica o citológicamente, localmente avanzado o metastásico (es decir, estadio IIIB no elegible para quimiorradioterapia definitiva, estadio IV o recurrente) (por el sistema de estadificación American Joint Committee/AJCC) E. Enfermedad medible, tal como se define en RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas pueden contarse como lesiones diana si progresan claramente después de la radiación.

F. Serán elegibles los pacientes tratados y sin tratamiento previo con quimioterapia, sin límite en el número de terapias previas. Los pacientes con NSCLC que se sabe que albergan un reordenamiento de ALK, o una mutación de EGFR que se sabe que es sensible a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) aprobados por la FDA, solo son elegibles después de experimentar progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia a un TKI o ALK de EGFR aprobado por la FDA. TKI, respectivamente.

G. Se requerirá la expresión positiva de NY-ESO-1 por RT-PCR y/o IHC para ingresar, según lo determine el análisis en el laboratorio central del ensayo.

H. Al menos un tumor susceptible de biopsia por escisión, núcleo o fórceps (transbronquial). Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a biopsias del tumor antes de comenzar la terapia y después de la tercera inyección de CDX-1401. Además, los primeros 12 pacientes inscritos deben dar su consentimiento para que se realice una tercera biopsia del tumor después de la tercera infusión de MPDL3280A.

I. Estado funcional ECOG de 0 a 2 J. Para las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para usar una forma(s) anticonceptiva(s) altamente eficaz(es) (es decir, una que resulte en una tasa de fracaso baja [<1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta) y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de la terapia de prueba. La anticoncepción altamente efectiva es aquella con una tasa de falla de <0.1%. Las píldoras anticonceptivas por sí solas no alcanzan esa tasa.

K. Función hematológica y de órgano diana adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

• ANC ≥1500 células/μL (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1)
• Recuento de plaquetas ≥100 000/μl (sin transfusión en las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1)
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl (los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio)
• AST, ALT y ALP ≤2,5 x LSN, con las siguientes excepciones: Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT≤5 x LSN; Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤5 x LSN
• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​xULN (se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤3 xULN)
• INR y aPTT≤1.5 x ULN (Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable)
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min

Criterio de exclusión:

A. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requieran terapia sistémica (en los últimos 3 años) no serán excluidos del estudio.

B. Condiciones dermatológicas generalizadas (como reacciones alérgicas, infección, edema o cicatrización) que no permitirán la administración del fármaco del estudio en un sitio de piel normal o la evaluación de eventos adversos localizados.

C. Metástasis del SNC sintomáticas o no tratadas. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC asintomáticas tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios: No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el inicio de la terapia de prueba. No hay requerimiento continuo de dexametasona como terapia para la enfermedad del SNC; se permiten anticonvulsivos a una dosis estable. Radiación estereotáctica completa al menos 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1 o radiación de todo el cerebro al menos 2 semanas antes del Ciclo 1, Día 1 D. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona en dosis > 10 mg (o dosis equivalente de otros corticosteroides), ciclofosfamida, tacrolimus, sirolimus, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas a la administración de CDX-1401 (esteroides inhalados o aplicados tópicamente y y se permiten los NSAID crónicos en dosis estándar. También se permiten esteroides de reemplazo).

E. Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia o la terapia hormonal dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; se permiten las siguientes excepciones:

• Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
• TKI aprobados para el tratamiento de NSCLC interrumpidos > 7 días antes del ciclo 1, día 1. La exploración de referencia debe obtenerse después de la interrupción de los TKI anteriores.

F. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días anteriores a la inscripción; se permiten las siguientes excepciones:

- TKI no aprobados/experimentales descontinuados 14 días antes del Ciclo 1, Día 1 G. Infección conocida con VIH, VHB o VHC. Los pacientes con exposición previa a la hepatitis, pero sin evidencia de infección activa o crónica, pueden ser elegibles.

H. Infección sistémica activa que requiere tratamiento antibiótico sistémico dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio I. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento con requisitos de estudio J. Mujeres embarazadas o lactantes. K. Cualquier condición médica subyacente que, en opinión del Investigador Principal, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa para el paciente o que oscurezca la interpretación de los eventos adversos.

L. Administración previa de terapia de vacuna dirigida a NY-ESO-1 M. Tratamiento previo con terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 y anti-PD-L1