Badanie fazy 2 MPDL3280A w połączeniu z CDX-1401 w NY-ESO 1 (+) IIIB, IV lub nawracającym niedrobnokomórkowym raku płuc

Kryteria przyjęcia:

A. Podpisana świadoma zgoda B. Zdolność do przestrzegania protokołu C. Wiek ≥18 lat D. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami (tj. stopień IIIB niekwalifikujący się do definitywnej chemioradioterapii, stopień IV lub nawrotowy) NSCLC (na American Joint Committee/AJCC) E. Mierzalna choroba, jak zdefiniowano w RECIST v1.1. Zmiany napromieniane wcześniej można zaliczyć do zmian docelowych, jeśli po naświetlaniu wyraźnie postępują.

F. Kwalifikują się pacjenci nieleczeni i nieleczeni chemioterapią, bez ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii. Pacjenci z NSCLC, o których wiadomo, że mają rearanżację ALK lub mutację EGFR, o której wiadomo, że są wrażliwi na zatwierdzone przez FDA inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), kwalifikują się wyłącznie po wystąpieniu progresji choroby (w trakcie lub po leczeniu) lub nietolerancji zatwierdzonego przez FDA TKI lub ALK EGFR odpowiednio TKI.

G. Dodatnia ekspresja NY-ESO-1 w RT-PCR i/lub IHC będzie wymagana do włączenia, jak ustalono na podstawie analizy przeprowadzonej w centralnym laboratorium badania.

H. Co najmniej jeden guz nadający się do biopsji wycinającej, gruboigłowej lub kleszczowej (przezoskrzelowej). Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się biopsji guza przed rozpoczęciem terapii i po trzecim wstrzyknięciu CDX-1401. Ponadto pierwszych 12 włączonych pacjentów musi wyrazić zgodę na wykonanie trzeciej biopsji guza po trzeciej infuzji MPDL3280A.

I. Stan sprawności ECOG od 0 do 2 J. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i (lub) partnera) na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. takiej, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń [<1% rocznie] przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu) i kontynuować jego stosowanie przez 6 miesięcy po ostatniej dawce terapii próbnej. Wysoce skuteczna antykoncepcja to taka, której wskaźnik niepowodzeń wynosi <0,1%. Same pigułki antykoncepcyjne nie osiągają tego wskaźnika.

K. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem:

• ANC ≥1500 komórek/μl (bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
• Liczba płytek krwi ≥100 000/μl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl (Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium)
• AST, ALT i ALP ≤2,5 x GGN, z następującymi wyjątkami: Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i/lub ALT≤5 x GGN; Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤5 x GGN
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN (Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤3 x GGN, mogą zostać włączeni)
• INR i aPTT≤1,5 x GGN (dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę)
• Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min

Kryteria wyłączenia:

A. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną klinicznie ciężką chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania sterydów wziewnych lub miejscowych zastrzyków sterydowych, nie będą wykluczani z badania. Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 3 lat) nie będą wykluczone z badania.

B. Uogólnione schorzenia dermatologiczne (takie jak reakcje alergiczne, infekcja, obrzęk lub blizny), które nie pozwalają na podanie badanego leku w miejscu normalnej skóry ani na ocenę miejscowych zdarzeń niepożądanych.

C. Objawowe lub nieleczone przerzuty do OUN. Pacjenci z wywiadem leczonych bezobjawowych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria: Brak dowodów na przejściową progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rozpoczęciem terapii próbnej. Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon jako terapię choroby OUN; dozwolone są leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce. Zakończona radioterapia stereotaktyczna co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 lub radioterapia całego mózgu co najmniej 2 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1 D. Leczenie systemowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem w dawkach > 10 mg (lub równoważna dawka innych kortykosteroidów), cyklofosfamid, takrolimus, syrolimus, azatiopryna, metotreksat, talidomid i czynniki przeciwnowotworowe [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed podaniem CDX-1401 (steroidy wziewne lub stosowane miejscowo oraz ostre i przewlekłe NLPZ w standardowej dawce są dozwolone. Dozwolone są również sterydy zastępcze).

E. Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia lub terapia hormonalna w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; dozwolone są następujące wyjątki:

• Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
• TKI zatwierdzone do leczenia NSCLC odstawiono > 7 dni przed cyklem 1, dzień 1. Skan linii podstawowej należy wykonać po odstawieniu wcześniejszych TKI.

F. Leczenie jakimkolwiek innym badanym środkiem lub udział w innym badaniu klinicznym o charakterze terapeutycznym w ciągu 28 dni przed włączeniem; dozwolone są następujące wyjątki:

- Niezatwierdzone/eksperymentalne TKI przerwane 14 dni przed cyklem 1, dzień 1 G. Znane zakażenie wirusem HIV, HBV lub HCV. Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na zapalenie wątroby, ale bez dowodów czynnej lub przewlekłej infekcji, mogą się kwalifikować.

H. Aktywne zakażenie ogólnoustrojowe wymagające ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku I. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie zaleceń z wymogami badania J. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. K. Każdy podstawowy stan chorobowy, który w opinii głównego badacza spowoduje, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne dla pacjenta lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych.

L. Wcześniejsze podanie szczepionki ukierunkowanej na NY-ESO-1 M. Wcześniejsze leczenie blokadami immunologicznych punktów kontrolnych, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA4, anty-PD-1 i anty-PD-L1