Phase-2-Studie zu MPDL3280A in Kombination mit CDX-1401 bei NY-ESO 1 (+) IIIB, IV oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

A. Unterschriebene Einverständniserklärung B. Fähigkeit zur Einhaltung des Protokolls C. Alter ≥ 18 Jahre D. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes (d. h. Stadium IIIB, nicht für eine definitive Radiochemotherapie geeignetes, Stadium IV oder rezidivierendes) NSCLC (per das American Joint Committee/AJCC Staging System) E. Messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert. Zuvor bestrahlte Läsionen können als Zielläsionen gezählt werden, wenn sie nach der Bestrahlung deutlich fortschreiten.

F. Chemotherapie-naive und behandelte Patienten sind förderfähig, ohne Begrenzung der Anzahl vorheriger Therapien. Patienten mit NSCLC, von denen bekannt ist, dass sie eine ALK-Umlagerung oder eine EGFR-Mutation aufweisen, von der bekannt ist, dass sie empfindlich auf von der FDA zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) reagiert, sind nur geeignet, wenn sie (während oder nach der Behandlung) eine Krankheitsprogression oder eine Unverträglichkeit gegenüber einem von der FDA zugelassenen EGFR-TKI oder ALK aufweisen TKI bzw.

G. Eine positive NY-ESO-1-Expression durch RT-PCR und/oder IHC ist für die Aufnahme erforderlich, wie durch Analyse im Zentrallabor der Studie bestimmt.

H. Mindestens ein Tumor, der für eine Exzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsie (transbronchial) zugänglich ist. Patienten müssen bereit sein, sich vor Therapiebeginn und nach der 3. CDX-1401-Injektion einer Tumorbiopsie zu unterziehen. Darüber hinaus müssen die ersten 12 aufgenommenen Patienten einer dritten Tumorbiopsie zustimmen, die nach der 3. MPDL3280A-Infusion durchgeführt wird.

I. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2 J. Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern Zustimmung (durch Patientin und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form(en) der Empfängnisverhütung (d. h. einer Form, die zu einer niedrigen Versagensrate führt [<1 % pro Jahr] bei konsequenter und korrekter Anwendung) und die Anwendung für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie fortzusetzen. Eine hochwirksame Verhütung ist eine Verhütung mit einer Versagensrate von < 0,1 %. Antibabypillen allein erreichen diese Rate nicht.

K. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:

• ANC ≥ 1500 Zellen/μl (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl (Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen)
• AST, ALT und ALP ≤ 2,5 x ULN, mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 x ULN; Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤5 x ULN
• Serum-Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serum-Bilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN haben, können aufgenommen werden)
• INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN (Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

Ausschlusskriterien:

A. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von inhalativen Steroiden oder lokale Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Hypothyreose, die unter Hormonersatz stabil ist, oder Psoriasis, die keine systemische Therapie erfordert (innerhalb der letzten 3 Jahre), werden nicht von der Studie ausgeschlossen.

B. Allgemeine dermatologische Zustände (wie allergische Reaktionen, Infektionen, Ödeme oder Narbenbildung), die die Verabreichung des Studienmedikaments an einer Stelle mit normaler Haut oder die Bewertung lokalisierter unerwünschter Ereignisse nicht zulassen.

C. Symptomatische oder unbehandelte ZNS-Metastasen. Patienten mit behandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle der folgenden Kriterien erfüllen: Keine Anzeichen einer zwischenzeitlichen Progression zwischen dem Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und dem Beginn der Studientherapie. Keine anhaltende Notwendigkeit für Dexamethason als Therapie für ZNS-Erkrankungen; Antikonvulsiva in stabiler Dosis sind erlaubt. Abgeschlossene stereotaktische Bestrahlung mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 oder Ganzhirnbestrahlung mindestens 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 D. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison in Dosen > 10 mg (oder eine äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide), Cyclophosphamid, Tacrolimus, Sirolimus, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung von CDX-1401 (inhalierte oder topisch angewendete Steroide und akute und chronische NSAIDs in Standarddosis sind erlaubt. Ersatzsteroide sind ebenfalls erlaubt).

E. Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie oder Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Folgende Ausnahmen sind zulässig:

• Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
• TKIs, die für die Behandlung von NSCLC zugelassen sind, wurden > 7 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, abgesetzt. Der Baseline-Scan muss nach Absetzen vorheriger TKIs durchgeführt werden.

F. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme; Folgende Ausnahmen sind zulässig:

- Nicht zugelassene/experimentelle TKIs, die 14 Tage vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt wurden G. Bekannte Infektion mit HIV, HBV oder HCV. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Hepatitis, aber ohne Anzeichen einer aktiven oder chronischen Infektion, können geeignet sein.

H. Aktive systemische Infektion, die innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Antibiotikabehandlung erfordert. I. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden mit Studienanforderungen J. Frauen, die schwanger sind oder stillen. K. Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments für den Patienten gefährlich macht oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse verschleiern würde.

L. Vorherige Verabreichung einer Impfstofftherapie gegen NY-ESO-1 M. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper