Le sélumétinib et le paclitaxel comme traitement de deuxième intention dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB-IV

Critère d'intégration:

• Confirmé histologiquement et/ou cytologiquement, cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) de l'histologie de l'adénocarcinome au moment du diagnostic initial.

  • Les tumeurs mixtes seront classées selon le type cellulaire prédominant ; (Remarque : si des éléments à petites cellules sont présents, le patient n'est pas éligible)
  • Statut mutationnel connu des oncogènes KRAS et BRAF.
  • Pour les patients dont le résultat du test mutationnel est inconnu ou indisponible à partir d'un test antérieur, les tests KRAS et BRAF seront effectués (dans un laboratoire certifié par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA)) à l'aide d'une biopsie archivée ou fraîche conformément à la norme de soins, avant à l'inscription.
• Stade IIIB-IV, maladie localement avancée ou métastatique selon la 7e édition du système de classification du cancer du poumon de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) Tumor, Node, Metastasis (TNM)
• Maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Les mesures de base et l'évaluation de TOUS les sites de la maladie doivent être obtenues dans les 4 semaines précédant l'inscription.

• Échec d'au moins une ligne de traitement anticancéreux systémique pour le NSCLC avancé défini comme l'un des éléments suivants :

  • Documentation radiologique de la progression de la maladie (ou de l'incapacité à obtenir une réponse) ou
  • Arrêt pour cause de toxicité
  • Un traitement antérieur par immunothérapie ainsi qu'un traitement d'entretien, y compris la poursuite et le changement d'entretien, seront autorisés s'ils sont reçus au moins 14 jours avant la date de début du traitement par sélumétinib-paclitaxel (l'immunothérapie n'est pas autorisée dans les 14 jours suivant la date de début du traitement par sélumétinib-paclitaxel).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Espérance de vie estimée, au jugement de l'investigateur, qui permettra de recevoir un traitement de 12 semaines ou plus
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5x10^9/L (1500 par mm^3)
• Plaquettes >= 100x10^9/L (100 000 par mm^3)
• Hémoglobine > 9,0 g/dL
• Bilirubine sérique < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'établissement [Exception : les patients qui ont une bilirubine sérique élevée en raison d'un syndrome de Gilbert sous-jacent ou d'une hyperbilirubinémie familiale bénigne non conjuguée sont autorisés.]
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'établissement (ou < 5,0 x LSN en présence de métastases hépatiques)
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'établissement (ou < 5,0 x LSN en présence de métastases hépatiques).
• Fonction rénale adéquate telle que définie par l'un des éléments suivants :
• Créatinine sérique <= 1,5 mg/dl OU
• Clairance de la créatinine sérique > 50 ml/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault).
• Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives doivent accepter soit de pratiquer 2 méthodes de contraception hautement efficaces médicalement acceptées en même temps, soit de s'abstenir de rapports hétérosexuels à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

• Un test de grossesse négatif est requis pour les femmes en âge de procréer ; Une femme en âge de procréer est toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle ou qu'elle ait ou non subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants :

  • n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou
  • n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs ou 730 jours précédents).
• La conception pendant le traitement doit être évitée
• Les hommes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 6 mois) après la dernière dose du médicament à l'étude (y compris les hommes stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire statut après vasectomie).
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé et de la loi HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act).

Critère d'exclusion:

• Mutations actionnables connues (par exemple, EGFR, ALK, ROS1), contre lesquelles il existe un traitement disponible. Les patients qui ont progressé sur un tel traitement, c'est-à-dire qui ont développé une résistance acquise et dont on ne s'attend plus raisonnablement à en tirer un bénéfice thérapeutique, sont éligibles pour l'essai.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK, RAS ou RAF pour le NSCLC avancé ou métastatique.
• Des antécédents d'hypersensibilité au sélumétinib ou à tout agent excipient (par ex. Captisol ou TPGS - une forme hydrosoluble de vitamine E)
• Toute toxicité non résolue > Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 2 malgré des soins/soutien optimaux, d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, dans les 7 jours précédant le cycle 1, jour 1.

• Conditions cardiaques comme suit :

  • Hypertension non contrôlée (pression artérielle (TA) >= 150/95 mmHg, malgré un traitement médical)
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 55 %, mesurée par échocardiographie
  • Fibrillation auriculaire avec fréquence ventriculaire > 100 bpm à l'électrocardiogramme (ECG) au repos
  • Insuffisance cardiaque symptomatique New York Heart Association (NYHA) grade II-IV)
  • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle
  • Cardiopathie valvulaire sévère
  • Angor non contrôlé (grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical)
  • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement

• Conditions ophtalmologiques comme suit :

  • Pression intra-oculaire > 21 mmHg, ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la pression intra-oculaire)
  • Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale ou d'occlusion veineuse rétinienne.
• Traitement antérieur par chimiothérapie ou immunothérapie dans les 14 jours précédant l'inscription. Les sujets recevant une radiothérapie palliative contre une maladie du système nerveux central (SNC) dans les 7 jours peuvent être éligibles avec l'approbation du PI. Si la ligne de traitement la plus récente est un EGFR-TKI, la période de sevrage est d'au moins 3 jours avant le début du paclitaxel/selumetinib (c'est-à-dire le traitement avec l'EGFR-TKI peut se poursuivre jusqu'à 3 jours avant le début du traitement de l'étude). Pour les autres agents thérapeutiques ciblés, la période de sevrage sera de 5 demi-vies, avant le début du traitement à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant l'inscription
• Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière à moins d'être asymptomatiques, traitées et stables sans stéroïdes et anticonvulsivants pendant au moins 30 jours
• A reçu un médicament expérimental dans les 30 jours suivant le début du traitement, ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'un médicament expérimental
• Patientes enceintes ou qui allaitent (la confirmation que la patiente n'est pas enceinte doit se faire par un résultat de test de grossesse négatif obtenu lors du dépistage ; un test de grossesse est requis pour les femmes en âge de procréer mais non requis pour les femmes post-ménopausées ou chirurgicalement stérilisées )
• Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, des diathèses hémorragiques actives ou une transplantation rénale, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Maladie/condition médicale ou psychiatrique grave susceptible, selon le jugement de l'investigateur, d'interférer avec le respect du protocole de traitement/recherche