Selumetinib y paclitaxel como tratamiento de segunda línea en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB-IV

Criterios de inclusión:

• Histológica y/o citológicamente confirmado, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) de histología de adenocarcinoma en el momento del diagnóstico inicial.

  • Los tumores mixtos se clasificarán según el tipo de célula predominante; (Nota: si hay elementos de células pequeñas, el paciente no es elegible)
  • Estado mutacional conocido de los oncogenes KRAS y BRAF.
  • Para los pacientes en los que se desconoce el resultado de la prueba mutacional o no está disponible de una prueba anterior, se realizarán las pruebas KRAS y BRAF (en un laboratorio certificado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA)) utilizando una biopsia archivada o fresca según el estándar de atención, previo a la inscripción.
• Estadio IIIB-IV, enfermedad localmente avanzada o metastásica según la 7.ª edición del sistema de clasificación de cáncer de pulmón del American Joint Committee on Cancer (AJCC) Tumor, nódulo y metástasis (TNM)
• Enfermedad medible según la definición de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Las mediciones de referencia y la evaluación de TODOS los sitios de la enfermedad deben obtenerse dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.

• Fracaso de al menos una línea de terapia anticancerosa sistémica para NSCLC avanzado definido como cualquiera de los siguientes:

  • Documentación radiológica de la progresión de la enfermedad (o fracaso para lograr una respuesta) o
  • Interrupción por toxicidad
  • Se permitirá el tratamiento previo con inmunoterapia, así como la terapia de mantenimiento, incluida la continuación y el cambio de mantenimiento, si se recibe al menos 14 días antes de la fecha de inicio de selumetinib-paclitaxel (no se permite la inmunoterapia dentro de los 14 días posteriores a la fecha de inicio de selumetinib-paclitaxel).
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida estimada, a juicio del investigador, que permitirá recibir un tratamiento de 12 semanas o más
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5x10^9 /L (1500 por mm^3)
• Plaquetas >= 100x10^9 /L (100.000 por mm^3)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Bilirrubina sérica < 1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) para la institución [Excepción: se permiten pacientes que tienen bilirrubina sérica elevada debido al síndrome de Gilbert subyacente o hiperbilirrubinemia no conjugada benigna familiar].
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) < 2,5 x límite superior normal (ULN) para la institución (o < 5,0 x ULN en presencia de metástasis hepáticas)
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 x límite superior normal (ULN) para la institución (o < 5,0 x ULN en presencia de metástasis hepáticas).
• Función renal adecuada definida por uno de los siguientes:
• Creatinina sérica <= 1,5 mg/dl O
• Aclaramiento de creatinina sérica > 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas deben aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos médicamente aceptados al mismo tiempo o abstenerse de tener relaciones heterosexuales desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Se requiere una prueba de embarazo negativa para las mujeres en edad fértil; Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios:

  • no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o
  • no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores o 730 días).
• Debe evitarse la concepción durante el tratamiento.
• Los hombres en edad fértil deben aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (incluye hombres esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía).
• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito y los documentos de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA, por sus siglas en inglés).

Criterio de exclusión:

• Mutaciones procesables conocidas (p. ej., EGFR, ALK, ROS1), contra las que existe un tratamiento disponible. Los pacientes que progresaron con dicho tratamiento, es decir, han desarrollado resistencia adquirida y ya no se espera razonablemente que obtengan un beneficio terapéutico son elegibles para el ensayo.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de MEK, RAS o RAF para NSCLC avanzado o metastásico.
• Antecedentes de hipersensibilidad a selumetinib o a cualquier excipiente (p. Captisol o TPGS, una forma soluble en agua de vitamina E)
• Cualquier toxicidad no resuelta > Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2 a pesar de atención/apoyo óptimos, de terapia anticancerígena previa, excepto por alopecia, dentro de los 7 días previos al ciclo 1, día 1.

• Condiciones cardíacas de la siguiente manera:

  • Hipertensión no controlada (Presión Arterial (PA) >= 150/95 mmHg, a pesar de la terapia médica)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 55%, medida por ecocardiografía
  • Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular > 100 lpm en el electrocardiograma (ECG) en reposo
  • Insuficiencia cardíaca sintomática New York Heart Association (NYHA) grado II-IV)
  • Miocardiopatía previa o actual
  • Enfermedad cardíaca valvular severa
  • Angina no controlada (Canadian Cardiovascular Society grado II-IV a pesar de la terapia médica)
  • Síndrome coronario agudo en los 6 meses previos al inicio del tratamiento

• Condiciones oftalmológicas de la siguiente manera:

  • Presión intraocular > 21 mmHg, o glaucoma no controlado (independientemente de la presión intraocular)
  • Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central u oclusión de la vena retiniana.
• Tratamiento previo con quimioterapia o inmunoterapia dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Los sujetos que reciben radiación paliativa para la enfermedad del sistema nervioso central (SNC) dentro de los 7 días pueden ser elegibles con la aprobación de PI. Si la línea de tratamiento más reciente es un EGFR-TKI, el período de lavado es un mínimo de 3 días antes del inicio de paclitaxel/selumetinib (es decir, el tratamiento con EGFR-TKI puede continuar hasta 3 días antes del inicio del tratamiento del estudio). Para otros agentes de terapia dirigida, el período de lavado será de 5 vidas medias, antes del inicio del tratamiento en estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 21 días anteriores a la inscripción
• Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal a menos que sean asintomáticas, tratadas y estables sin esteroides y anticonvulsivos durante al menos 30 días.
• Recibió un fármaco en investigación dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento, o no se ha recuperado de los efectos secundarios de un fármaco en investigación
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando (la confirmación de que la paciente no está embarazada debe ser mediante un resultado negativo de la prueba de embarazo obtenido durante la selección; se requiere una prueba de embarazo para las mujeres en edad fértil, pero no para las mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente) )
• Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, que incluye, entre otros, infección en curso o activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
• Enfermedad/condición médica o psiquiátrica grave que, a juicio del investigador, probablemente interfiera con el cumplimiento del tratamiento/investigación del protocolo.