Selumetinib en paclitaxel als tweedelijnsbehandeling bij de behandeling van patiënten met stadium IIIB-IV niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch en/of cytologisch bevestigd, niet-kleincellige longkanker (NSCLC) van adenocarcinoomhistologie op het moment van de eerste diagnose.

  • Gemengde tumoren worden gecategoriseerd op basis van het overheersende celtype; (Opmerking: als er kleine celelementen aanwezig zijn, komt de patiënt niet in aanmerking)
  • Bekende mutatiestatus van KRAS- en BRAF-oncogenen.
  • Voor patiënten bij wie het resultaat van de mutatietest onbekend is of niet beschikbaar is uit een eerdere test, zullen KRAS- en BRAF-testen worden uitgevoerd (in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium) met gebruikmaking van een gearchiveerde of verse biopsie volgens de zorgstandaard, voorafgaande tot inschrijving.
• Stadium IIIB-IV, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte volgens de 7e editie van het American Joint Committee on Cancer (AJCC) longkanker Tumor, Node, Metastasis (TNM) classificatiesysteem
• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-criteria. Basislijnmetingen en evaluatie van ALLE ziekteplaatsen moeten binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving worden verkregen.

• Falen van ten minste één lijn van systemische antikankertherapie voor gevorderde NSCLC, gedefinieerd als een van de volgende:

  • Radiologische documentatie van ziekteprogressie (of het uitblijven van een respons) of
  • Stopzetting wegens toxiciteit
  • Voorafgaande behandeling met zowel immunotherapie als onderhoudstherapie, met inbegrip van zowel voortzetting als onderhoudsbehandeling, is toegestaan ​​indien deze ten minste 14 dagen voor de startdatum van selumetinib-paclitaxel is ontvangen (immunotherapie is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na de startdatum van selumetinib-paclitaxel).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Geschatte levensverwachting, naar het oordeel van de onderzoeker, die een behandeling van 12 weken of meer mogelijk maakt
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5x10^9 /L (1500 per mm^3)
• Bloedplaatjes >= 100x10^9 /L (100.000 per mm^3)
• Hemoglobine > 9,0 g/dl
• Serumbilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor instelling [Uitzondering: patiënten met een verhoogd serumbilirubine als gevolg van het onderliggende syndroom van Gilbert of familiale goedaardige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie zijn toegestaan.]
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor instelling (of < 5,0 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen)
• Alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor instelling (of < 5,0 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen).
• Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door een van de volgende:
• Serumcreatinine <= 1,5 mg/dl OF
• Serumcreatinineklaring > 50 ml/min (berekend met de formule van Cockcroft-Gault).
• Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen om ofwel 2 medisch aanvaarde, zeer effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd toe te passen of zich te onthouden van heteroseksuele omgang vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Negatieve zwangerschapstest is vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden; Een vrouw die kinderen kan krijgen, is elke vrouw, ongeacht seksuele geaardheid of al dan niet een afbinding van de eileiders, die aan de volgende criteria voldoet:

  • geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of
  • gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. op enig moment menstrueerde in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden of 730 dagen).
• Conceptie tijdens de behandeling moet worden vermeden
• Mannen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelingsperiode van de studie en gedurende 6 maanden) na de laatste dosis van de studiemedicatie (inclusief mannen die chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie).
• Bekwaamheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming en Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) document(en) te begrijpen en de bereidheid om deze te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende bruikbare mutaties (bijv. EGFR, ALK, ROS1), waartegen een behandeling beschikbaar is. Patiënten die progressie hebben gemaakt met een dergelijke behandeling, d.w.z. resistentie hebben ontwikkeld en waarvan redelijkerwijs niet langer wordt verwacht dat ze er therapeutisch voordeel uit halen, komen in aanmerking voor de studie.
• Elke eerdere behandeling met een MEK-, RAS- of RAF-remmer voor gevorderde of gemetastaseerde NSCLC.
• Een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor selumetinib of voor een van de hulpstoffen (bijv. Captisol of TPGS - een in water oplosbare vorm van vitamine E)
• Elke onopgeloste toxiciteit > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 ondanks optimale zorg/ondersteuning, van eerdere antikankertherapie, behalve voor alopecia, binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.

• Hartaandoeningen als volgt:

  • Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk (BP) >= 150/95 mmHg, ondanks medische therapie)
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 55%, gemeten door middel van echocardiografie
  • Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie > 100 bpm op elektrocardiogram (ECG) in rust
  • Symptomatisch hartfalen New York Heart Association (NYHA) graad II-IV)
  • Eerdere of huidige cardiomyopathie
  • Ernstige hartklepaandoening
  • Ongecontroleerde angina (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie)
  • Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling

• Oftalmologische aandoeningen als volgt:

  • Intra-oculaire druk > 21 mmHg, of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht de intra-oculaire druk)
  • Huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie of occlusie van de retinale ader.
• Voorafgaande behandeling met chemotherapie of immunotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving. Proefpersonen die binnen 7 dagen palliatieve bestraling van het centrale zenuwstelsel (CZS) krijgen, kunnen in aanmerking komen met PI-goedkeuring. Als de meest recente behandelingslijn een EGFR-TKI is, is de wash-outperiode minimaal 3 dagen voor de start van paclitaxel/selumetinib (d.w.z. behandeling met de EGFR-TKI mag doorgaan tot 3 dagen voor aanvang van de studiebehandeling). Voor andere gerichte therapiemiddelen zal de wash-outperiode 5 halfwaardetijden zijn, voorafgaand aan de start van de behandeling tijdens het onderzoek.
• Grote chirurgische ingreep binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, tenzij asymptomatisch, behandeld en stabiel zonder steroïden en anticonvulsiva gedurende ten minste 30 dagen
• Binnen 30 dagen na aanvang van de behandeling een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen of niet zijn hersteld van bijwerkingen van een onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven (bevestiging dat de patiënt niet zwanger is, moet worden verkregen door een negatief zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening; zwangerschapstests zijn vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden, maar niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen )
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, actieve bloedingsdiathesen of niertransplantatie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft.
• Ernstige medische of psychiatrische ziekte/aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk de naleving van protocolbehandeling/onderzoek verstoort