Selumetinibe e Paclitaxel como tratamento de segunda linha no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IIIB-IV

Critério de inclusão:

• Histologicamente e/ou citologicamente confirmado, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) de histologia de adenocarcinoma no momento do diagnóstico inicial.

  • Tumores mistos serão categorizados pelo tipo celular predominante; (Observação: se houver elementos de células pequenas, o paciente não é elegível)
  • Estado mutacional conhecido dos oncogenes KRAS e BRAF.
  • Para pacientes nos quais o resultado do teste mutacional é desconhecido ou indisponível de um teste anterior, os testes KRAS e BRAF serão realizados (em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)) usando uma biópsia arquivada ou recente de acordo com o padrão de atendimento, antes à inscrição.
• Estágio IIIB-IV, doença localmente avançada ou metastática de acordo com a 7ª edição do sistema de classificação de câncer de pulmão do American Joint Committee on Cancer (AJCC) Tumor, Node, Metastasis (TNM)
• Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Medições basais e avaliação de TODOS os locais da doença devem ser obtidas dentro de 4 semanas antes da inscrição.

• Falha de pelo menos uma linha de terapia anticancerígena sistêmica para NSCLC avançado definida como um dos seguintes:

  • Documentação radiológica da progressão da doença (ou falha em obter uma resposta) ou
  • Descontinuação devido a toxicidade
  • O tratamento prévio com imunoterapia, bem como a terapia de manutenção, incluindo a manutenção e a manutenção alternada, serão permitidos se recebidos pelo menos 14 dias antes da data de início de selumetinibe-paclitaxel (a imunoterapia não é permitida dentro de 14 dias da data de início de selumetinibe-paclitaxel).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Expectativa de vida estimada, a critério do investigador, que permitirá receber tratamento de 12 semanas ou mais
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5x10^9 /L (1500 por mm^3)
• Plaquetas >= 100x10^9 /L (100.000 por mm^3)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Bilirrubina sérica < 1,5 x limite superior do normal (LSN) para instituição [Exceção: pacientes com bilirrubina sérica elevada devido à síndrome de Gilbert subjacente ou hiperbilirrubinemia benigna familiar não conjugada são permitidos.]
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) < 2,5 x limite superior do normal (LSN) para instituição (ou < 5,0 x LSN na presença de metástases hepáticas)
• Alanina aminotransferase (ALT) (sérico glutamato piruvato transaminase [SGPT]) < 2,5 x limite superior do normal (LSN) para instituição (ou < 5,0 x LSN na presença de metástases hepáticas).
• Função renal adequada definida por um dos seguintes:
• Creatinina sérica <= 1,5 mg/dl OU
• Clearance de creatinina sérica > 50ml/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault).
• Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas devem concordar em praticar 2 métodos de contracepção altamente eficazes clinicamente aceitos ao mesmo tempo ou abster-se de relações sexuais heterossexuais desde o momento da assinatura do consentimento informado até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

• O teste de gravidez negativo é necessário para mulheres com potencial para engravidar; Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher, independentemente da orientação sexual ou se foi submetida a laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios:

  • não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
  • não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores ou 730 dias).
• A concepção durante o tratamento deve ser evitada
• Homens com potencial para engravidar devem concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 6 meses) após a última dose do medicamento do estudo (inclui homens esterilizados cirurgicamente (ou seja, estado pós vasectomia).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito e documentos da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPAA).

Critério de exclusão:

• Mutações acionáveis ​​conhecidas (por exemplo, EGFR, ALK, ROS1), contra as quais existe tratamento disponível. Os pacientes que progrediram com esse tratamento, ou seja, desenvolveram resistência adquirida e não há mais expectativa de obter benefício terapêutico, são elegíveis para o estudo.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de MEK, RAS ou RAF para NSCLC avançado ou metastático.
• Uma história de hipersensibilidade ao selumetinibe ou a qualquer agente excipiente (por exemplo, Captisol ou TPGS - uma forma solúvel em água da vitamina E)
• Qualquer toxicidade não resolvida > Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2, apesar do cuidado/suporte ideal, de terapia anticancerígena anterior, exceto para alopecia, dentro de 7 dias antes do ciclo 1, dia 1.

• Condições cardíacas como segue:

  • Hipertensão não controlada (pressão arterial (PA) >= 150/95 mmHg, apesar da terapia médica)
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 55%, medida por ecocardiografia
  • Fibrilação atrial com frequência ventricular > 100 bpm no eletrocardiograma (ECG) em repouso
  • Insuficiência cardíaca sintomática New York Heart Association (NYHA) grau II-IV)
  • Cardiomiopatia prévia ou atual
  • Valvulopatia grave
  • Angina não controlada (Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica)
  • Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento

• Condições oftalmológicas como segue:

  • Pressão intraocular > 21 mmHg ou glaucoma não controlado (independente da pressão intraocular)
  • História atual ou pregressa de retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana.
• Tratamento prévio com quimioterapia ou imunoterapia no prazo de 14 dias antes da inscrição. Indivíduos que recebem radiação paliativa para doenças do sistema nervoso central (SNC) dentro de 7 dias podem ser elegíveis com aprovação PI. Se a linha de tratamento mais recente for um EGFR-TKI, o período de washout é de no mínimo 3 dias antes do início de paclitaxel/selumetinibe (ou seja, tratamento com EGFR-TKI pode continuar até 3 dias antes do início do tratamento do estudo). Para outros agentes de terapia direcionada, o período de washout será de 5 meias-vidas, antes do início do tratamento no estudo.
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 21 dias antes da inscrição
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que sejam assintomáticas, tratadas e estáveis ​​sem esteróides e anticonvulsivantes por pelo menos 30 dias
• Recebeu um medicamento experimental dentro de 30 dias após o início do tratamento ou não se recuperou dos efeitos colaterais de um medicamento experimental
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando (a confirmação de que a paciente não está grávida deve ser por um resultado negativo do teste de gravidez obtido durante a triagem; o teste de gravidez é necessário para mulheres com potencial para engravidar, mas não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente )
• Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em curso, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente com hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Doença/condição médica ou psiquiátrica grave que provavelmente, no julgamento do investigador, interfere no cumprimento do protocolo de tratamento/pesquisa