Selumetinib og Paclitaxel som andenlinjebehandling til behandling af patienter med trin IIIB-IV ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk og/eller cytologisk bekræftet, ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) af adenokarcinom histologi på tidspunktet for den første diagnose.

  • Blandede tumorer vil blive kategoriseret efter den dominerende celletype; (Bemærk: Hvis små celleelementer er til stede, er patienten ikke berettiget)
  • Kendt mutationsstatus for KRAS- og BRAF-onkogener.
  • For patienter, hvor mutationstestresultatet er ukendt eller utilgængeligt fra en tidligere test, vil KRAS- og BRAF-test blive udført (på et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -certificeret laboratorium) ved hjælp af en arkiveret eller frisk biopsi i henhold til standardbehandling, før til indskrivning.
• Stadie IIIB-IV, lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom i henhold til 7. udgave af American Joint Committee on Cancer (AJCC) lungecancer Tumor, Node, Metastasis (TNM) klassifikationssystem
• Målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kriterier. Baseline-målinger og evaluering af ALLE sygdomssteder skal opnås inden for 4 uger før tilmelding.

• Svigt af mindst én linje af systemisk anti-cancerterapi for avanceret NSCLC defineret som en af ​​følgende:

  • Radiologisk dokumentation for sygdomsprogression (eller manglende opnåelse af respons) eller
  • Seponering på grund af toksicitet
  • Forudgående behandling med immunterapi samt vedligeholdelsesbehandling, herunder både fortsættelse og skiftvedligeholdelse vil være tilladt, hvis modtaget mindst 14 dage før startdatoen for selumetinib-paclitaxel (immunterapi er ikke tilladt inden for 14 dage efter startdatoen for selumetinib-paclitaxel).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Estimeret forventet levetid, efter investigators vurdering, som vil tillade modtagelse af behandling på 12 uger eller mere
• Absolut neutrofiltal >= 1,5x10^9 /L (1500 pr. mm^3)
• Blodplader >= 100x10^9 /L (100.000 pr. mm^3)
• Hæmoglobin > 9,0 g/dL
• Serumbilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for institution [Undtagelse: Patienter, der har forhøjet serumbilirubin på grund af underliggende Gilberts syndrom eller familiær benign ukonjugeret hyperbilirubinæmi, er tilladt.]
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) for institution (eller < 5,0 x ULN i nærvær af levermetastaser)
• Alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) for institution (eller < 5,0 x ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser).
• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret af en af ​​følgende:
• Serumkreatinin <= 1,5 mg/dl ELLER
• Serum kreatinin clearance > 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault formel).
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive, skal acceptere enten at praktisere 2 medicinsk accepterede meget effektive præventionsmetoder på samme tid eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Negativ test for graviditet er påkrævet for kvinder i den fødedygtige alder; En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier:

  • ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
  • ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder eller 730 dage).
• Undfangelse under behandling skal undgås
• Mænd i den fødedygtige alder skal acceptere at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 6 måneder) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (inklusive mænd, der er steriliseret kirurgisk (dvs. status efter vasektomi).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) dokument/er.

Ekskluderingskriterier:

• Kendte handlingsbare mutationer (f.eks. EGFR, ALK, ROS1), mod hvilke der er tilgængelig behandling. Patienter, der er gået videre med en sådan behandling, dvs. har udviklet resistens og ikke længere med rimelighed forventes at opnå terapeutisk fordel, er kvalificerede til forsøget.
• Enhver tidligere behandling med enten en MEK-, RAS- eller RAF-hæmmer til fremskreden eller metastatisk NSCLC.
• En historie med overfølsomhed over for selumetinib eller andre hjælpestoffer (f. Captisol eller TPGS - en vandopløselig form for E-vitamin)
• Enhver uafklaret toksicitet > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 på trods af optimal pleje/støtte, fra tidligere anti-cancerterapi, undtagen alopeci, inden for 7 dage før cyklus 1, dag 1.

• Hjertetilstande som følger:

  • Ukontrolleret hypertension (blodtryk (BP) >= 150/95 mmHg, trods medicinsk behandling)
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 55 %, målt ved ekkokardiografi
  • Atrieflimren med en ventrikulær frekvens > 100 bpm på elektrokardiogram (EKG) i hvile
  • Symptomatisk hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) grad II-IV)
  • Tidligere eller nuværende kardiomyopati
  • Alvorlig hjerteklapsygdom
  • Ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling)
  • Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart

• Oftalmologiske tilstande som følger:

  • Intraokulært tryk > 21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset intraokulært tryk)
  • Nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati eller retinal veneokklusion.
• Forudgående behandling med kemoterapi eller immunterapi inden for 14 dage før indskrivning. Forsøgspersoner, der modtager palliativ stråling til sygdom i centralnervesystemet (CNS) inden for 7 dage, kan være berettiget til PI-godkendelse. Hvis den seneste behandlingslinje er en EGFR-TKI, er udvaskningsperioden minimum 3 dage før start af paclitaxel/selumetinib (dvs. behandling med EGFR-TKI kan fortsætte indtil 3 dage før start af undersøgelsesbehandling). For andre målrettede terapimidler vil udvaskningsperioden være 5 halveringstider før start af behandling på studiet.
• Større kirurgisk indgreb inden for 21 dage før tilmelding
• Hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre det er asymptomatisk, behandlet og stabilt af steroider og antikonvulsiva i mindst 30 dage
• Modtaget et forsøgslægemiddel inden for 30 dage efter påbegyndelse af behandlingen, eller er ikke kommet sig over bivirkninger af et forsøgslægemiddel
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer (bekræftelse af, at patienten ikke er gravid, skal ske ved et negativt graviditetstestresultat opnået under screening; graviditetstest er påkrævet af kvinder i den fødedygtige alder, men ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgiske steriliserede kvinder )
• Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).
• Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom/tilstand, som efter investigatoren sandsynligvis vil forstyrre overholdelse af protokolbehandling/forskning