Selumetinib und Paclitaxel als Zweitlinienbehandlung bei der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB-IV

Einschlusskriterien:

• Histologisch und/oder zytologisch bestätigter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) mit Adenokarzinom-Histologie zum Zeitpunkt der Erstdiagnose.

  • Gemischte Tumoren werden nach dem vorherrschenden Zelltyp kategorisiert; (Hinweis: Wenn kleinzellige Elemente vorhanden sind, ist der Patient nicht geeignet)
  • Bekannter Mutationsstatus von KRAS- und BRAF-Onkogenen.
  • Bei Patienten, bei denen das Mutationstestergebnis unbekannt oder aus einem früheren Test nicht verfügbar ist, werden KRAS- und BRAF-Tests (in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -zertifizierten Labor) unter Verwendung einer archivierten oder frischen Biopsie gemäß dem Standard der vorherigen Behandlung durchgeführt zur Immatrikulation.
• Stadium IIIB-IV, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung gemäß der 7. Ausgabe des Klassifikationssystems für Lungenkrebs Tumor, Knoten, Metastasen (TNM) des American Joint Committee on Cancer (AJCC).
• Messbare Erkrankung gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Baseline-Messungen und Bewertung ALLER Krankheitsherde müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung erfolgen.

• Versagen mindestens einer Linie der systemischen Krebstherapie bei fortgeschrittenem NSCLC, definiert als eine der folgenden:

  • Radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs (oder Ausbleiben des Ansprechens) oder
  • Abbruch wegen Toxizität
  • Eine vorherige Behandlung mit Immuntherapie sowie Erhaltungstherapie, einschließlich sowohl Fortsetzung als auch Umstellungserhaltung, ist zulässig, wenn sie mindestens 14 Tage vor dem Startdatum von Selumetinib-Paclitaxel erhalten wird (eine Immuntherapie ist nicht innerhalb von 14 Tagen nach dem Startdatum von Selumetinib-Paclitaxel zulässig).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Geschätzte Lebenserwartung nach Einschätzung des Prüfarztes, die eine Behandlung von 12 Wochen oder mehr erlaubt
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5x10^9/l (1500 pro mm^3)
• Blutplättchen >= 100x10^9 /L (100.000 pro mm^3)
• Hämoglobin > 9,0 g/dl
• Serumbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für die Einrichtung [Ausnahme: Patienten mit erhöhtem Serumbilirubin aufgrund des zugrunde liegenden Gilbert-Syndroms oder einer familiären gutartigen unkonjugierten Hyperbilirubinämie sind erlaubt.]
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für die Institution (oder < 5,0 x ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für die Einrichtung (oder < 5,0 x ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen).
• Angemessene Nierenfunktion gemäß einer der folgenden Definitionen:
• Serumkreatinin <= 1,5 mg/dl ODER
• Serum-Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel).
• Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, entweder 2 medizinisch anerkannte, hochwirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig zu praktizieren oder ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten.

• Für Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich; Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt:

  • sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder
  • seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten oder 730 Tagen zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).
• Eine Empfängnis während der Behandlung muss vermieden werden
• Männer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsphase der Studie und bis zu 6 Monate) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren (einschließlich Männer, die chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Zustand nach Vasektomie).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung und das/die Dokument(e) des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte umsetzbare Mutationen (z. B. EGFR, ALK, ROS1), gegen die eine Behandlung verfügbar ist. Patienten, die unter einer solchen Behandlung Fortschritte gemacht haben, d. h. eine erworbene Resistenz entwickelt haben und von denen vernünftigerweise nicht mehr erwartet wird, dass sie einen therapeutischen Nutzen daraus ziehen, sind für die Studie geeignet.
• Jede vorherige Behandlung mit einem MEK-, RAS- oder RAF-Inhibitor bei fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC.
• Eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Selumetinib oder einen Hilfsstoff (z. Captisol oder TPGS – eine wasserlösliche Form von Vitamin E)
• Jegliche ungelöste Toxizität > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 trotz optimaler Pflege/Unterstützung von einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie, innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1.

• Herzerkrankungen wie folgt:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck (BP) >= 150/95 mmHg, trotz medikamentöser Therapie)
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 55 %, gemessen durch Echokardiographie
  • Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz > 100 bpm im Elektrokardiogramm (EKG) im Ruhezustand
  • Symptomatische Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Grad II-IV)
  • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
  • Schwere Herzklappenerkrankung
  • Unkontrollierte Angina (Canadian Cardiovascular Society Grad II-IV trotz medikamentöser Therapie)
  • Akute Koronarsyndrome innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung

• Ophthalmologische Bedingungen wie folgt:

  • Augeninnendruck > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck)
  • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer zentralen serösen Retinopathie oder eines retinalen Venenverschlusses.
• Vorherige Behandlung mit Chemotherapie oder Immuntherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Probanden, die innerhalb von 7 Tagen eine palliative Bestrahlung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) erhalten, können mit einer PI-Zulassung berechtigt sein. Wenn die jüngste Behandlungslinie ein EGFR-TKI ist, beträgt die Auswaschphase mindestens 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Paclitaxel/Selumetinib (d. h. die Behandlung mit dem EGFR-TKI kann bis 3 Tage vor Beginn der Studienbehandlung fortgesetzt werden). Für andere zielgerichtete Therapiewirkstoffe beträgt die Auswaschphase 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Behandlung in der Studie.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung
• Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, sofern nicht asymptomatisch, behandelt und mindestens 30 Tage ohne Steroide und Antikonvulsiva stabil
• Sie haben innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung ein Prüfpräparat erhalten oder sich nicht von den Nebenwirkungen eines Prüfpräparats erholt
• Weibliche Patientinnen, die schwanger sind oder stillen (Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Schwangerschaftstestergebnis erfolgen, das während des Screenings erhalten wurde; Schwangerschaftstests sind bei Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich, jedoch nicht bei postmenopausalen oder chirurgisch sterilisierten Frauen )
• Alle Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, aktive Blutungsdiathesen oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immunschwächevirus (HIV) leiden.
• Schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung/Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Einhaltung der Protokollbehandlung/-forschung beeinträchtigt