Selumetinib e Paclitaxel come trattamento di seconda linea nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB-IV

Criterio di inclusione:

• Istologicamente e/o citologicamente confermato, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) dell'istologia dell'adenocarcinoma al momento della diagnosi iniziale.

  • I tumori misti saranno classificati in base al tipo cellulare predominante; (Nota: se sono presenti piccoli elementi cellulari il paziente non è idoneo)
  • Stato mutazionale noto degli oncogeni KRAS e BRAF.
  • Per i pazienti in cui il risultato del test mutazionale è sconosciuto o non disponibile da un test precedente, i test KRAS e BRAF verranno eseguiti (presso un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)) utilizzando una biopsia archiviata o fresca secondo lo standard di cura, prima all'iscrizione.
• Stadio IIIB-IV, malattia localmente avanzata o metastatica secondo la 7a edizione del sistema di classificazione del cancro del polmone dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) Tumor, Node, Metastasis (TNM)
• Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1. Le misurazioni di base e la valutazione di TUTTI i siti della malattia devono essere ottenute entro 4 settimane prima dell'arruolamento.

• Fallimento di almeno una linea di terapia antitumorale sistemica per NSCLC avanzato definito come uno dei seguenti:

  • Documentazione radiologica della progressione della malattia (o mancato raggiungimento di una risposta) o
  • Interruzione per tossicità
  • Il precedente trattamento con immunoterapia così come la terapia di mantenimento, inclusa sia la continuazione che il passaggio al mantenimento, saranno consentiti se ricevuti almeno 14 giorni prima della data di inizio di selumetinib-paclitaxel (l'immunoterapia non è consentita entro 14 giorni dalla data di inizio di selumetinib-paclitaxel).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Aspettativa di vita stimata, a giudizio dello sperimentatore, che consentirà di ricevere un trattamento di 12 settimane o più
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5x10^9 /L (1500 per mm^3)
• Piastrine >= 100x10^9 /L (100.000 per mm^3)
• Emoglobina > 9,0 g/dL
• Bilirubina sierica < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per istituto [Eccezione: sono ammessi pazienti con bilirubina sierica elevata a causa della sottostante sindrome di Gilbert o iperbilirubinemia familiare benigna non coniugata.]
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) per istituto (o < 5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche)
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) per istituto (o < 5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche).
• Adeguata funzionalità renale come definita da uno dei seguenti:
• Creatinina sierica <= 1,5 mg/dl OPPURE
• Clearance della creatinina sierica > 50 ml/min (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault).
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive devono accettare di praticare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi altamente efficaci accettati dal punto di vista medico o astenersi da rapporti eterosessuali dal momento della firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Il test di gravidanza negativo è richiesto per le donne in età fertile; Una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che abbia subito la legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri:

  • non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
  • non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi o 730 giorni).
• Il concepimento durante il trattamento deve essere evitato
• I maschi in età fertile devono accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi) dopo l'ultima dose del farmaco in studio (include i maschi sterilizzati chirurgicamente (ad es. stato post vasectomia).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e un documento/i dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA).

Criteri di esclusione:

• Mutazioni attive note (ad es. EGFR, ALK, ROS1), contro le quali è disponibile un trattamento. I pazienti che hanno progredito con tale trattamento, cioè hanno sviluppato resistenza acquisita e non si prevede più ragionevolmente che traggano beneficio terapeutico, sono ammissibili allo studio.
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore di MEK, RAS o RAF per NSCLC avanzato o metastatico.
• Una storia di ipersensibilità a selumetinib o a qualsiasi agente eccipiente (ad es. Captisol o TPGS- una forma idrosolubile di vitamina E)
• Qualsiasi tossicità irrisolta > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2 nonostante cure/supporto ottimali, dalla precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia, entro 7 giorni prima del ciclo 1, giorno 1.

• Condizioni cardiache come segue:

  • Ipertensione non controllata (pressione sanguigna (PA) >= 150/95 mmHg, nonostante la terapia medica)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <55%, misurata mediante ecocardiografia
  • Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare > 100 bpm all'elettrocardiogramma (ECG) a riposo
  • Insufficienza cardiaca sintomatica New York Heart Association (NYHA) grado II-IV)
  • Cardiomiopatia precedente o attuale
  • Grave cardiopatia valvolare
  • Angina incontrollata (grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante la terapia medica)
  • Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento

• Condizioni oftalmologiche come segue:

  • Pressione intraoculare > 21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla pressione intraoculare)
  • Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica.
• Precedente trattamento con chemioterapia o immunoterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento. I soggetti che ricevono radiazioni palliative per la malattia del sistema nervoso centrale (SNC) entro 7 giorni possono essere idonei con l'approvazione PI. Se la linea di trattamento più recente è un EGFR-TKI, il periodo di washout è di almeno 3 giorni prima dell'inizio di paclitaxel/selumetinib (ovvero il trattamento con EGFR-TKI può continuare fino a 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). Per altri agenti terapeutici mirati, il periodo di washout sarà di 5 emivite, prima dell'inizio del trattamento nello studio.
• Procedura chirurgica maggiore entro 21 giorni prima dell'arruolamento
• Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili senza steroidi e anticonvulsivanti per almeno 30 giorni
• Ha ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni dall'inizio del trattamento o non si è ripreso dagli effetti collaterali di un farmaco sperimentale
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento (la conferma che la paziente non è incinta deve essere data da un risultato negativo del test di gravidanza ottenuto durante lo screening; il test di gravidanza è richiesto per le donne in età fertile ma non richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente )
• - Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Grave malattia/condizione medica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con il rispetto del protocollo di trattamento/ricerca