Селуметиниб и паклитаксел в качестве препаратов второй линии при лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого IIIB-IV стадии

Критерии включения:

• Гистологически и/или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с гистологией аденокарциномы на момент постановки первоначального диагноза.

  • Смешанные опухоли будут классифицироваться по преобладающему типу клеток; (Примечание: если присутствуют мелкоклеточные элементы, пациент не подходит)
  • Известный мутационный статус онкогенов KRAS и BRAF.
  • Для пациентов, у которых результат мутационного тестирования неизвестен или недоступен из предыдущего теста, тестирование KRAS и BRAF будет выполнено (в лаборатории, сертифицированной по Закону об улучшении клинических лабораторий (CLIA)) с использованием архивной или свежей биопсии в соответствии со стандартом лечения, до к зачислению.
• Стадия IIIB-IV, местно-распространенное или метастатическое заболевание в соответствии с 7-м изданием Американского объединенного комитета по раку (AJCC) рака легкого по системе классификации опухолей, узлов, метастазов (TNM).
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Исходные измерения и оценка ВСЕХ очагов заболевания должны быть получены в течение 4 недель до включения в исследование.

• Неэффективность хотя бы одной линии системной противоопухолевой терапии для распространенного НМРЛ, определяемого как одно из следующего:

  • Рентгенологическая документация прогрессирования заболевания (или отсутствия ответа) или
  • Прекращение производства из-за токсичности
  • Предварительное лечение иммунотерапией, а также поддерживающей терапией, включая как продолжение, так и переход на поддерживающую терапию, будет разрешено, если они были получены по крайней мере за 14 дней до даты начала лечения селенутинибом-паклитакселом (иммунотерапия не разрешена в течение 14 дней от даты начала лечения селуметинибом-паклитакселом).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Расчетная продолжительность жизни, по мнению исследователя, которая позволит получать лечение в течение 12 недель или более.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5x10^9/л (1500 на мм^3)
• Тромбоциты >= 100x10^9/л (100 000 на мм^3)
• Гемоглобин > 9,0 г/дл
• Билирубин сыворотки <1,5 x верхний предел нормы (ВГН) для учреждения [Исключение: допускаются пациенты с повышенным билирубином сыворотки из-за основного синдрома Жильбера или семейной доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии].
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для учреждения (или < 5,0 x ВГН при наличии метастазов в печени)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для учреждения (или < 5,0 x ВГН при наличии метастазов в печени).
• Адекватная функция почек, определяемая одним из следующих признаков:
• Креатинин сыворотки <= 1,5 мг/дл ИЛИ
• Клиренс креатинина в сыворотке > 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта).
• Женщины детородного возраста, ведущие активную половую жизнь, должны согласиться либо применять 2 признанных с медицинской точки зрения высокоэффективных метода контрацепции одновременно, либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов с момента подписания информированного согласия в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Отрицательный тест на беременность требуется для женщин детородного возраста; Женщина детородного возраста - это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перевязки маточных труб, которая соответствует следующим критериям:

  • не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
  • не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд или 730 дней).
• Следует избегать зачатия во время лечения
• Мужчины детородного возраста должны согласиться применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев) после последней дозы исследуемого препарата (включая мужчин, стерилизованных хирургическим путем (т. состояние после вазэктомии).
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и документ/ы Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA).

Критерий исключения:

• Известные мутации, требующие принятия мер (например, EGFR, ALK, ROS1), против которых существует доступное лечение. Пациенты, у которых на фоне такого лечения наблюдалось прогрессирование, т. е. у которых развилась приобретенная резистентность и от которых более не ожидается терапевтического эффекта, имеют право на участие в исследовании.
• Любое предшествующее лечение ингибиторами MEK, RAS или RAF по поводу распространенного или метастатического НМРЛ.
• Гиперчувствительность к селенутинибу или любым вспомогательным веществам в анамнезе (например, Каптизол или TPGS — водорастворимая форма витамина Е)
• Любая нерешенная токсичность > Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) степени 2, несмотря на оптимальный уход/поддержку, от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, в течение 7 дней до цикла 1, день 1.

• Сердечные состояния следующим образом:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление (АД) >= 150/95 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение)
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 55%, измеренная с помощью эхокардиографии
  • Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений > 100 ударов в минуту на электрокардиограмме (ЭКГ) в покое
  • Симптоматическая сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) II-IV степени)
  • Предыдущая или текущая кардиомиопатия
  • Тяжелые клапанные пороки сердца
  • Неконтролируемая стенокардия (II-IV степени Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медикаментозную терапию)
  • Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения

• Офтальмологические состояния следующие:

  • Внутриглазное давление > 21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от внутриглазного давления)
  • Текущая или прошлая история центральной серозной ретинопатии или окклюзии вен сетчатки.
• Предшествующее лечение химиотерапией или иммунотерапией в течение 14 дней до регистрации. Субъекты, получающие паллиативное облучение при заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) в течение 7 дней, могут иметь право на получение одобрения PI. Если самой последней линией лечения является EGFR-TKI, период вымывания составляет минимум 3 дня до начала лечения паклитакселом/селуметинибом (т.е. лечение EGFR-TKI может продолжаться за 3 дня до начала исследуемого лечения). Для других средств таргетной терапии период вымывания будет составлять 5 периодов полувыведения до начала лечения в исследовании.
• Серьезная хирургическая процедура в течение 21 дня до включения в исследование
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, за исключением случаев бессимптомного течения, лечения и стабильного отсутствия стероидов и противосудорожных препаратов в течение не менее 30 дней.
• Получали исследуемый препарат в течение 30 дней после начала лечения или не оправились от побочных эффектов исследуемого препарата.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью (подтверждение того, что пациент не беременна, должно быть отрицательным результатом теста на беременность, полученным во время скрининга; тестирование на беременность требуется для женщин детородного возраста, но не требуется для постменопаузальных или хирургически стерилизованных женщин )
• Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, активный геморрагический диатез или трансплантацию почки, включая любого пациента с известным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Серьезное медицинское или психическое заболевание/состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению протокола лечения/исследования