Dapagliflozine comme traitement complémentaire au liraglutide et à l'insuline chez les patients atteints de diabète de type 1

Cette enquête sera une étude monocentrique, prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des diabétiques de type 1. L'étude sera menée au Diabetes - Endocrinology Center de WNY, affilié à l'Université d'État de New York à Buffalo.

Visite 1 : Jour de dépistage (jour -21) : - Chaque patient aura effectué les procédures suivantes avant de participer à l'étude.

1. Antécédents médicaux;
2. Examen physique;
3. Consentement éclairé.
4. Le laboratoire de base dessine pour mesurer le CBC, le panel métabolique complet, l'Hba1c, la fructosamine et le profil lipidique. Tous les laboratoires seront tirés à jeun le matin avant 10h.

Visite 2 : Visite de randomisation (jour -14) : Après la visite de sélection, les sujets qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion participeront à la période d'étude. La randomisation sera effectuée selon un rapport de 2:1 (médicament : placebo) à l'aide de la fonction de randomisation de Microsoft Excel. Le liraglutide sera obtenu auprès de Novo Nordisk Pharmaceuticals. La dapagliflozine/placebo sera obtenue auprès de Astra Zeneca Pharmaceuticals. Tous les sujets recevront des instructions du personnel de l'étude sur le dosage et l'administration du médicament à l'étude. Les sujets seront vus par un diététiste professionnel qui examinera leur comptage des glucides et fera une évaluation de leur apport en glucides. Un capteur CGM sera inséré et le patient sera invité à le conserver pendant 2 semaines. Des instructions détaillées sur le changement hebdomadaire du capteur seront fournies et le titrage de l'insuline sera effectué pour contrôler la glycémie entre 70 et 180 mg/dl. Un récipient à urine pour recueillir l'urine pendant 24 heures afin de mesurer la glycémie 24 heures sera fourni (urine à recueillir un jour avant la prochaine visite).

Il sera conseillé à tous les sujets de surveiller leur glycémie capillaire au doigt avant chaque repas et au coucher et de porter leur CGM en permanence pendant les deux premières semaines et les deux dernières semaines de l'étude. Les sujets seront invités à tenir un journal de leur apport alimentaire pour mesurer leur apport en glucides. Pendant toute la durée de l'étude, les patients tiendront un journal pour enregistrer toute hypoglycémie et autres effets secondaires indésirables tels que nausées, changements d'appétit et autres expériences. Les patients seront invités à appeler directement le Centre du diabète ou un boursier en endocrinologie en cas de problème ou d'effets secondaires indésirables. Il leur sera spécifiquement demandé d'appeler s'ils souffrent d'hypoglycémie (glycémie 250 mg/dl) à plusieurs reprises.

Visite 3 Intervention de l'étude : jour 0 : - Les sujets viendront à jeun pour cette visite. L'urine sera recueillie. CGM et ses fournitures connexes seront récupérées. Les enregistrements des concentrations de glucose dans le sang surveillées par piqûre au doigt et CGM au cours des 14 jours précédents seront obtenus pour évaluer leur contrôle glycémique pendant le traitement au liraglutide et à l'insuline. Ils subiront un test de provocation alimentaire (décrit ci-dessous). Le dosage de la fructosamine sera effectué ce jour-là. Deux questionnaires, à savoir DSQOLS (Diabetes Specific Quality of Life Scale) et PAID (problem areas in Diabetes survey) seront remplis. La dapagliflozine ou le placebo à 5 mg seront débutés le lendemain de leur test de provocation alimentaire. Des ajustements minutieux seront apportés aux doses d'insuline à la discrétion des enquêteurs sur la base des données de glucose obtenues auprès des patients. La glycémie cible sera de 70 à 180 mg/dl à toute heure du jour et de la nuit sans augmenter l'incidence de la glycémie < 70 mg/dl. Les patients retourneront au centre après 7 jours. Les sujets seront invités à prendre un rendez-vous de suivi avec leur médecin traitant ou leur endocrinologue une semaine après la fin de l'étude, c'est-à-dire Visite 12 (jour 84) pour maintenir la continuité des soins et assurer une transition en douceur.

Visite 4 : 7e jour d'intervention de l'étude : la dose d'insuline sera ajustée en fonction de la glycémie au bout du doigt. Les patients seront évalués pour tout effet indésirable indésirable lié à l'utilisation du médicament à l'étude. La dose de dapagliflozine (ou de placebo) sera augmentée à 10 mg par jour en fonction de la discrétion de l'investigateur et des lectures de glycémie.

Visites 5 à 10 : Interventions de l'étude jours 14, 21, 35, 49 et 63,70 : - Les enregistrements des concentrations de glucose dans le sang des 7 derniers jours pour les visites 5 et 6 et des 14 derniers jours pour toutes les autres visites seront collectés . La dose d'insuline sera ajustée à la discrétion de l'investigateur de l'étude pour optimiser le contrôle de la glycémie conformément aux objectifs mentionnés ci-dessus lors de la visite du jour 0. Tout effet indésirable avec le médicament à l'étude sera évalué. La dose de dapagliflozine (ou de placebo) sera augmentée à 10 mg par jour à la discrétion de l'investigateur s'il est toujours sous dose initiale (c'est-à-dire 5 mg de dapagliflozine) au moment des visites 5, 6 et 7 uniquement. Aucune autre augmentation de la dose de ces médicaments ne sera effectuée après la visite 6. Le CGM sera ajusté au jour 70 et restera en place pendant 2 semaines jusqu'au jour 84.

Visite 11 (Jour 77):

Le CGM sera installé ce jour-là et restera allumé pendant 2 semaines jusqu'au jour 84. Un récipient à urine pour recueillir l'urine pendant 24 heures afin de mesurer la glycémie sur 24 heures sera fourni. Ils apporteront l'échantillon d'urine avec eux le jour 84. Les sujets seront autorisés à effectuer cette intervention à tout moment entre le jour 77 et le jour 82 s'ils le souhaitent.

Visite 12 : Intervention d'étude (jour 84). Les sujets viendront à jeun pour cette visite. Les enregistrements des concentrations de glucose sanguin surveillées par prélèvement au doigt ou CGM au cours des 7 jours précédents seront obtenus pour évaluer leur contrôle glycémique. Ils subiront un test de provocation par repas (décrit ci-dessous). Deux questionnaires, à savoir DSQOLS et PAID, seront remplis. Le CGM et les fournitures connexes ainsi que les échantillons urinaires de 24 heures seront récupérés. Après cette visite, les sujets seront déchargés de l'étude. Les laboratoires seront sélectionnés pour mesurer le CBC, le panel métabolique complet, l'Hba1c, la fructosamine et le profil lipidique. Des ajustements minutieux de l'insuline seront effectués à la discrétion de l'investigateur selon s'il choisit de continuer avec le liraglutide et/ou la dapagliflozine pour optimiser la glycémie.

Test de provocation alimentaire :- Afin d'évaluer les changements induits par la dapagliflozine par rapport au placebo, un test de provocation alimentaire sera réalisé avant et à la fin de l'étude (jour 0 et jour 84). (Repas riche en glucides à haute teneur en lipides de 910 calories comme dans plusieurs de nos articles précédents). La dose finale de dapagliflozine ne sera administrée qu'au jour 84 (45 min avant le repas). Des échantillons de sang séquentiels seront obtenus à 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 et 300 min. Les échantillons à 15, 30, 45, 90, 150 et 210 min seront de 5 ml tandis que ceux à 0, 60, 120, 180, 240 et 300 min seront de 30 ml (volume total = 210 ml). Le sang sera prélevé à partir d'une canule intraveineuse à demeure dans une veine superficielle de l'avant-bras.