Étude sur le tipifarnib chez des patients atteints d'un carcinome urothélial mutant HRAS avancé, précédemment traité

Critère d'intégration:

1. Le sujet a au moins 20 ans.
2. Le sujet a un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de carcinome urothélial provenant de la vessie ou des voies urinaires supérieures.
3. Le sujet a été traité avec une chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée. Ils doivent avoir une maladie réfractaire ou évolutive pour laquelle il n'y a pas d'autre traitement curatif disponible.

4. Le sujet a été traité avec une chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée. Ils doivent avoir une maladie réfractaire ou évolutive pour laquelle il n'y a pas d'autre traitement curatif disponible.

   Le sujet a une tumeur qui porte une mutation HRAS faux-sens selon une méthodologie standard utilisant Illumina HiSeqTM. (mutation HRAS non synonyme non synonyme et/ou STK11 : rs2075606 (T>C)) Le statut HRAS peut avoir été évalué soit dans le tissu tumoral primaire, soit dans une maladie récurrente ou métastatique.

5. Le sujet a consenti à fournir au moins 10 lames tumorales non colorées pour un test rétrospectif du statut tumoral du gène HRAS.
6. Doit avoir une espérance de vie de 3 mois ou plus
7. Le sujet a une maladie mesurable selon RECIST (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) v1.1 et a rechuté (maladie progressive) ou est réfractaire à un traitement antérieur.
8. Au moins 2 semaines depuis le dernier schéma thérapeutique systémique avant l'inscription. Les sujets doivent avoir récupéré au NCI CTCAE v. 4.03 < Grade 2 de toutes les toxicités aiguës (à l'exclusion des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité par le commanditaire et l'investigateur) ou la toxicité doit être jugée irréversible par l'investigateur.
9. Au moins 2 semaines depuis la dernière radiothérapie si la radiothérapie a été localisée au seul site de la maladie mesurable, à moins qu'il y ait une documentation de la progression de la maladie du site irradié. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës de la radiothérapie.
10. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.

11. Fonction hépatique acceptable :

    1. Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) ; ne s'applique pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert diagnostiqué selon les directives institutionnelles.
    2. AST (SGOT, aspartate aminotransférase) et ALT (SGPT, alanine aminotransférase) ≤ 3 x LSN ; si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤ 5 x LSN est autorisé.
12. Fonction rénale acceptable avec créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min en utilisant les formules Cockcroft-Gault ou MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Potassium sérique normal ou ≤ CTCAE Grade 1 avec ou sans supplémentation.

13. Statut hématologique acceptable (sans facteur de croissance ni dépendance transfusionnelle) :

    1. ANC (nombre absolu de neutrophiles)> 1500 cellules/μL.
    2. Numération plaquettaire > 100 000/μL.
    3. Hémoglobine > 9,0 g/dL.

14. Les sujets féminins doivent être soit :

    1. De potentiel de non-procréation (stérilisé chirurgicalement ou au moins 2 ans après la ménopause); ou
    2. Si en âge de procréer, le sujet doit utiliser une méthode de contraception adéquate consistant en une méthode à deux barrières ou une méthode à barrière avec un spermicide ou un dispositif intra-utérin. Les sujets féminins et masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant 2 semaines avant le dépistage, pendant et au moins 4 semaines après la dernière dose du médicament d'essai. Les sujets féminins doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'essai.
    3. Ne pas allaiter à aucun moment de l'étude.
15. Consentement éclairé écrit et volontaire compris, signé et daté.

Critère d'exclusion:

1. Traitement en cours avec un agent anticancéreux non envisagé dans ce protocole.
2. Traitement antérieur (au moins 1 cycle de traitement complet) avec un inhibiteur de la FTase.
3. Tout antécédent de maladie coronarienne cliniquement pertinente ou d'infarctus du myocarde au cours des 3 dernières années, d'insuffisance cardiaque congestive de grade III ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA), d'attaque cérébrovasculaire au cours de l'année précédente ou d'arythmie cardiaque grave actuelle nécessitant des médicaments sauf fibrillation auriculaire.
4. Métastases cérébrales, leptoméningées ou épidurales connues non contrôlées (sauf si elles sont traitées et bien contrôlées pendant au moins 4 semaines avant le cycle 1, jour 1). Les sujets qui développent des métastases cérébrales au cours de l'étude peuvent voir leur traitement interrompu pour recevoir une radiothérapie crânienne et reprendre le médicament d'essai après une période de récupération d'au moins 1 semaine. Des corticostéroïdes à forte dose peuvent être utilisés pour la prise en charge de la radiothérapie crânienne, mais doivent être diminués avant de reprendre le traitement.
5. Non tolérable > Neuropathie de grade 2 ou signes de symptômes neurologiques instables dans les 4 semaines suivant le cycle 1 jour 1.
6. Chirurgie majeure, autre qu'une chirurgie diagnostique, dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1, sans récupération complète.
7. Double cancer primitif d'autre (s) site (s), sauf pour ceux guéris à la discrétion de l'investigateur
8. Infections bactériennes, virales ou fongiques actives, non contrôlées, nécessitant un traitement systémique. Infection connue par le VIH ou infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C.
9. Sujets ayant présenté des réactions allergiques au tipifarnib, aux composés structuraux similaires au tipifarnib ou à ses excipients.
10. Maladie ou affection concomitante qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque inacceptable pour le sujet de cette étude.
11. Le sujet a une incapacité juridique ou une capacité juridique limitée.
12. Démence ou état mental significativement altéré qui limiterait la compréhension ou le consentement éclairé et le respect des exigences du présent protocole. Refus ou incapacité de se conformer au protocole d'étude pour quelque raison que ce soit.
13. Intervalle QTcF ≥ 470 ms