Studie zu Tipifarnib bei Patienten mit zuvor behandeltem, fortgeschrittenem HRAS-mutiertem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Der Proband ist mindestens 20 Jahre alt.
2. Der Patient hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Urothelkarzinoms aus der Harnblase oder dem oberen Harntrakt.
3. Der Patient wurde wegen seiner fortgeschrittenen Erkrankung mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt. Sie müssen an einer refraktären oder fortschreitenden Erkrankung leiden, für die keine weitere heilende Therapie verfügbar ist.

4. Der Patient wurde wegen seiner fortgeschrittenen Erkrankung mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt. Sie müssen an einer refraktären oder fortschreitenden Erkrankung leiden, für die keine weitere heilende Therapie verfügbar ist.

   Der Proband hat einen Tumor, der gemäß einer Standardmethode unter Verwendung von Illumina HiSeqTM eine Missense-HRAS-Mutation trägt. (fehlende nicht-synonyme HRAS-Mutation und/oder STK11: rs2075606 (T>C)) Der HRAS-Status wurde möglicherweise entweder im Primärtumorgewebe, bei rezidivierenden oder metastasierten Erkrankungen beurteilt.

5. Der Proband hat zugestimmt, mindestens 10 ungefärbte Tumorobjektträger für die retrospektive Prüfung des HRAS-Gen-Tumorstatus bereitzustellen.
6. Die Lebenserwartung muss mindestens 3 Monate betragen
7. Das Subjekt hat eine messbare Erkrankung gemäß RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 und hat einen Rückfall erlitten (fortschreitende Erkrankung) oder ist gegenüber einer vorherigen Therapie refraktär.
8. Mindestens 2 Wochen seit der letzten systemischen Therapie vor der Einschreibung. Die Probanden müssen sich von allen akuten Toxizitäten gemäß NCI CTCAE v. 4.03 < Grad 2 erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten der Klasse 2, die vom Sponsor und Prüfer nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden) oder die Toxizität muss vom Prüfer als irreversibel angesehen werden.
9. Mindestens 2 Wochen seit der letzten Strahlentherapie, wenn die Bestrahlung auf die einzige Stelle mit messbarer Erkrankung beschränkt war, es sei denn, es liegt eine Dokumentation des Krankheitsverlaufs an der bestrahlten Stelle vor. Die Patienten müssen sich von allen akuten Toxizitäten der Strahlentherapie erholt haben.
10. ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 oder 1.

11. Akzeptable Leberfunktion:

    1. Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (x ULN); gilt nicht für Personen mit Gilbert-Syndrom, bei denen gemäß den institutionellen Richtlinien diagnostiziert wurde.
    2. AST (SGOT,Aspartat-Aminotransferase) und ALT (SGPT,Alanin-Aminotransferase) ≤ 3 x ULN; Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ist ≤ 5 x ULN zulässig.
12. Akzeptable Nierenfunktion mit Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder einer berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault- oder MDRD-Formeln (Modification of Diet in Renal Disease). Serumkalium mit normalem oder ≤ CTCAE Grad 1 mit oder ohne Nahrungsergänzung.

13. Akzeptabler hämatologischer Status (ohne Wachstumsfaktorunterstützung oder Transfusionsabhängigkeit):

    1. ANC (absolute Neutrophilenzahl) > 1500 Zellen/μL.
    2. Thrombozytenzahl >100.000/μL.
    3. Hämoglobin >9,0 g/dl.

14. Weibliche Probanden müssen entweder:

    1. Nicht gebärfähiges Potenzial (chirurgisch sterilisiert oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause); oder
    2. Im gebärfähigen Alter muss die Person eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, die aus einer Zwei-Barriere-Methode oder einer Barriere-Methode mit einem Spermizid oder einem Intrauterinpessar besteht. Sowohl weibliche als auch männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, 2 Wochen vor dem Screening, während und mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Bei weiblichen Probanden muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.
    3. Während der Studie darf zu keinem Zeitpunkt gestillt werden.
15. Schriftliche und freiwillige Einverständniserklärung verstanden, unterzeichnet und datiert.

Ausschlusskriterien:

1. Laufende Behandlung mit einem Antikrebsmittel, das in diesem Protokoll nicht vorgesehen ist.
2. Vorherige Behandlung (mindestens 1 vollständiger Behandlungszyklus) mit einem FTase-Inhibitor.
3. Jegliche Vorgeschichte einer klinisch relevanten koronaren Herzkrankheit oder eines Myokardinfarkts innerhalb der letzten 3 Jahre, einer kongestiven Herzinsuffizienz Grad III oder höher der New York Heart Association (NYHA), eines zerebrovaskulären Anfalls im Vorjahr oder einer aktuellen schweren Herzrhythmusstörung, die Medikamente erfordert, mit Ausnahme von Vorhofflimmern.
4. Bekannte unkontrollierte Hirn-, leptomeningeale oder epidurale Metastasen (sofern sie nicht mindestens 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, behandelt und gut kontrolliert werden). Bei Probanden, die während der Studie Hirnmetastasen entwickeln, kann die Behandlung unterbrochen werden, um eine Schädelbestrahlung zu erhalten und die Studienmedikation nach einer Erholungsphase von mindestens einer Woche wieder aufzunehmen. Hochdosierte Kortikosteroide können zur Behandlung der Schädelstrahlung eingesetzt werden, müssen jedoch vor Wiederaufnahme der Behandlung ausgeschlichen werden.
5. Nicht tolerierbare Neuropathie > Grad 2 oder Anzeichen instabiler neurologischer Symptome innerhalb von 4 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1.
6. Größere chirurgische Eingriffe, außer diagnostischen Eingriffen, innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, ohne vollständige Genesung.
7. Doppelter Primärkrebs an anderen Stellen, mit Ausnahme geheilter Krebserkrankungen nach Ermessen des Prüfarztes
8. Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern. Bekannte Infektion mit HIV oder eine aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C.
9. Personen, die allergische Reaktionen auf Tipifarnib, ähnliche Strukturverbindungen wie Tipifarnib oder seine Hilfsstoffe gezeigt haben.
10. Begleiterkrankungen oder -zustände, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten oder nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Probanden dieser Studie darstellen würden.
11. Das Subjekt ist geschäftsunfähig oder eingeschränkt geschäftsfähig.
12. Demenz oder ein erheblich veränderter Geisteszustand, der das Verständnis oder die Erteilung der Einwilligung nach Aufklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls einschränken würde. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, das Studienprotokoll aus irgendeinem Grund einzuhalten.
13. QTcF-Intervall ≥ 470 ms