Studie van tipifarnib bij patiënten met eerder behandeld, gevorderd, HRAS-gemuteerd urotheelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Onderwerp is minstens 20 jaar oud.
2. Proefpersoon heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van urotheelcarcinoom als gevolg van urineblaas of bovenste urinewegen.
3. Proefpersoon is behandeld met op platina gebaseerde chemotherapie voor gevorderde ziekte. Ze moeten een refractaire of progressieve ziekte hebben waarvoor geen verdere curatieve therapie beschikbaar is.

4. Proefpersoon is behandeld met op platina gebaseerde chemotherapie voor gevorderde ziekte. Ze moeten een refractaire of progressieve ziekte hebben waarvoor geen verdere curatieve therapie beschikbaar is.

   Proefpersoon heeft een tumor die een missense HRAS-mutatie draagt ​​volgens een standaardmethodologie met behulp van Illumina HiSeqTM. (missence niet-synonieme HRAS-mutatie en/of STK11: rs2075606 (T>C)) De HRAS-status kan zijn beoordeeld in primair tumorweefsel, recidiverende of gemetastaseerde ziekte.

5. De proefpersoon heeft ermee ingestemd om ten minste 10 ongekleurde tumor-objectglaasjes te verstrekken voor retrospectief testen van de tumorstatus van het HRAS-gen.
6. Moet een levensverwachting hebben van 3 maanden of meer
7. Proefpersoon heeft een meetbare ziekte volgens RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 en heeft een terugval (progressieve ziekte) of is ongevoelig voor eerdere therapie.
8. Ten minste 2 weken sinds het laatste systemische therapieregime voorafgaand aan inschrijving. Proefpersonen moeten hersteld zijn tot NCI CTCAE v. 4.03 < Graad 2 van alle acute toxiciteiten (met uitzondering van Graad 2 toxiciteiten die door de sponsor en onderzoeker niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd) of toxiciteit moet door de onderzoeker als onomkeerbaar worden beschouwd.
9. Ten minste 2 weken sinds de laatste radiotherapie als de bestraling gelokaliseerd was op de enige plaats van meetbare ziekte, tenzij er documentatie is over ziekteprogressie van de bestraalde plaats. Patiënten moeten hersteld zijn van alle acute toxiciteiten van radiotherapie.
10. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus van 0 of 1.

11. Aanvaardbare leverfunctie:

    1. Bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (x ULN); is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert, gediagnosticeerd volgens de richtlijnen van de instelling.
    2. ASAT (SGOT, aspartaataminotransferase) en ALAT (SGPT, alanineaminotransferase) ≤ 3 x ULN; als er levermetastasen aanwezig zijn, dan is ≤ 5 x ULN toegestaan.
12. Aanvaardbare nierfunctie met serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of een berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault- of MDRD-formules (Modification of Diet in Renal Disease). Serumkalium met normale of ≤ CTCAE Graad 1 met of zonder suppletie.

13. Aanvaardbare hematologische status (zonder groeifactorondersteuning of transfusieafhankelijkheid):

    1. ANC (absoluut aantal neutrofielen)> 1500 cellen/μL.
    2. Aantal bloedplaatjes >100.000/μL.
    3. Hemoglobine >9,0 g/dl.

14. Vrouwelijke proefpersonen moeten zijn:

    1. Van niet-vruchtbaar potentieel (chirurgisch gesteriliseerd of ten minste 2 jaar na de menopauze); of
    2. Als de patiënt zwanger kan worden, moet hij een adequate anticonceptiemethode gebruiken, bestaande uit een methode met twee barrières of één barrièremethode met een zaaddodend middel of spiraaltje. Zowel vrouwelijke als mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende 2 weken voorafgaand aan de screening, tijdens en ten minste 4 weken na de laatste dosis proefmedicatie. Vrouwelijke proefpersonen moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de proefmedicatie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
    3. Geen borstvoeding geven op enig moment tijdens het onderzoek.
15. Schriftelijke en vrijwillige geïnformeerde toestemming begrepen, ondertekend en gedateerd.

Uitsluitingscriteria:

1. Doorlopende behandeling met een middel tegen kanker dat niet in dit protocol wordt overwogen.
2. Voorafgaande behandeling (minstens 1 volledige behandelingscyclus) met een FTase-remmer.
3. Elke voorgeschiedenis van klinisch relevante coronaire hartziekte of myocardinfarct in de afgelopen 3 jaar, New York Heart Association (NYHA) graad III of hoger congestief hartfalen, cerebrovasculaire aanval in het voorgaande jaar, of huidige ernstige hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is behalve atriumfibrilleren.
4. Bekende ongecontroleerde hersen-, leptomeningeale of epidurale metastasen (tenzij behandeld en goed onder controle gehouden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1). Bij proefpersonen die tijdens het onderzoek hersenmetastasen ontwikkelen, kan de behandeling worden onderbroken om een ​​bestralingskuur te krijgen en de proefmedicatie te hervatten na een herstelperiode van ten minste 1 week. Hoge doses corticosteroïden kunnen worden gebruikt voor de behandeling van craniale bestraling, maar moeten worden afgebouwd voordat de behandeling wordt hervat.
5. Onaanvaardbaar > Graad 2 neuropathie of bewijs van onstabiele neurologische symptomen binnen 4 weken na cyclus 1 dag 1.
6. Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 4 weken voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1, zonder volledig herstel.
7. Dubbele primaire kanker van andere lokalisatie(s), behalve voor genezen, naar goeddunken van de onderzoeker
8. Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties die systemische therapie vereisen. Bekende infectie met HIV, of een actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C.
9. Proefpersonen die allergische reacties hebben vertoond op tipifarnib, structurele verbindingen vergelijkbaar met tipifarnib of op zijn hulpstoffen.
10. Bijkomende ziekte of aandoening die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren, of die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou vormen voor de proefpersoon in dit onderzoek.
11. De betrokkene is handelingsonbekwaam of beperkt handelingsbekwaam.
12. Dementie of een aanzienlijk gewijzigde mentale toestand die het begrip of de weergave van geïnformeerde toestemming en de naleving van de vereisten van dit protocol zou beperken. Onwil of onvermogen om om welke reden dan ook te voldoen aan het onderzoeksprotocol.
13. QTcF-interval ≥ 470 msec