Studie av Tipifarnib hos pasienter med tidligere behandlet, avansert, HRAS-mutant urothelial karsinom

Inklusjonskriterier:

1. Emnet er minst 20 år.
2. Personen har en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av urotelialt karsinom som oppstår fra urinblæren eller øvre urinveier.
3. Personen har blitt behandlet med platinabasert kjemoterapi for avansert sykdom. De må ha refraktær eller progressiv sykdom som det ikke finnes ytterligere kurativ behandling for.

4. Personen har blitt behandlet med platinabasert kjemoterapi for avansert sykdom. De må ha refraktær eller progressiv sykdom som det ikke finnes ytterligere kurativ behandling for.

   Personen har en svulst som bærer en missense HRAS-mutasjon i henhold til en standardmetodikk ved bruk av Illumina HiSeqTM. (mangler ikke-synonym HRAS-mutasjon og/eller STK11: rs2075606 (T>C)) HRAS-status kan ha blitt vurdert enten i primært tumorvev, tilbakevendende eller metastatisk sykdom.

5. Forsøkspersonen har samtykket til å gi minst 10 ufargede tumorlysbilder for retrospektiv testing av HRAS-gentumorstatus.
6. Må ha en forventet levetid på 3 måneder eller mer
7. Pasienten har målbar sykdom i henhold til RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 og har fått tilbakefall (progressiv sykdom) eller er refraktær overfor tidligere behandling.
8. Minst 2 uker siden siste systemiske behandlingsregime før registrering. Forsøkspersonene må ha kommet seg til NCI CTCAE v. 4.03 < Grad 2 fra alle akutte toksisiteter (unntatt grad 2 toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko av sponsoren og etterforskeren) eller toksisitet må anses som irreversibel av etterforskeren.
9. Minst 2 uker siden siste strålebehandling dersom stråling var lokalisert til det eneste stedet for målbar sykdom, med mindre det er dokumentasjon på sykdomsprogresjon på det bestrålte stedet. Pasienter må ha kommet seg etter alle akutte toksisiteter fra strålebehandling.
10. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus på 0 eller 1.

11. Akseptabel leverfunksjon:

    1. Bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (x ULN); gjelder ikke for personer med Gilberts syndrom diagnostisert i henhold til institusjonelle retningslinjer.
    2. AST (SGOT,aspartataminotransferase) og ALT (SGPT,alaninaminotransferase) ≤ 3 x ULN; hvis levermetastaser er tilstede, er ≤ 5 x ULN tillatt.
12. Akseptabel nyrefunksjon med serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller en beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault- eller MDRD-formlene (Modification of Diet in Renal Disease). Serumkalium med normal eller ≤ CTCAE Grade 1 med eller uten tilskudd.

13. Akseptabel hematologisk status (uten vekstfaktorstøtte eller transfusjonsavhengighet):

    1. ANC(absolutt nøytrofiltall )>1500 celler/μL.
    2. Blodplateantall >100 000/μL.
    3. Hemoglobin >9,0 g/dL.

14. Kvinnelige emner må være enten:

    1. Av ikke-fertil potensial (kirurgisk sterilisert eller minst 2 år post-menopausal); eller
    2. Hvis personen er i fertil alder, må pasienten bruke en adekvat prevensjonsmetode som består av to-barrieremetode eller én barrieremetode med spermicid eller intrauterin enhet. Både kvinnelige og mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode i 2 uker før screening, under og minst 4 uker etter siste dose med prøvemedisin. Kvinnelige forsøkspersoner må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før oppstart av prøvemedisinering.
    3. Ikke amming på noe tidspunkt under studien.
15. Skriftlig og frivillig informert samtykke forstått, signert og datert.

Ekskluderingskriterier:

1. Pågående behandling med et kreftmiddel som ikke er vurdert i denne protokollen.
2. Tidligere behandling (minst 1 hel behandlingssyklus) med en FTase-hemmer.
3. Enhver historie med klinisk relevant koronarsykdom eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 3 årene, New York Heart Association (NYHA) grad III eller høyere hjertesvikt, cerebrovaskulært angrep i løpet av det foregående året, eller nåværende alvorlig hjertearytmi som krever medisinering unntatt atrieflimmer.
4. Kjente ukontrollerte hjerne-, leptomeningeale eller epidurale metastaser (med mindre de er behandlet og godt kontrollert i minst 4 uker før syklus 1 dag 1). Forsøkspersoner som utvikler hjernemetastaser i løpet av studien kan få behandlingen avbrutt for å motta et kur med kranial stråling og starte prøvemedisinering på nytt etter en restitusjonsperiode på minst 1 uke. Høydose kortikosteroider kan brukes for behandling av kranial stråling, men må trappes ned før behandlingen gjenopptas.
5. Ikke-tolerabel > nevropati av grad 2 eller tegn på ustabile nevrologiske symptomer innen 4 uker etter syklus 1 dag 1.
6. Større kirurgi, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 4 uker før syklus 1 dag 1, uten fullstendig bedring.
7. Dobbel primær kreft på andre steder, bortsett fra kurerte etter etterforskerens skjønn
8. Aktive, ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk terapi. Kjent infeksjon med HIV, eller en aktiv infeksjon med hepatitt B eller hepatitt C.
9. Personer som har utvist allergiske reaksjoner på tipifarnib, strukturelle forbindelser som ligner på tipifarnib eller dets hjelpestoffer.
10. Samtidig sykdom eller tilstand som kan forstyrre gjennomføringen av studien, eller som ville, etter etterforskerens oppfatning, utgjøre en uakseptabel risiko for forsøkspersonen i denne studien.
11. Observanden har rettslig inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne.
12. Demens eller betydelig endret mental status som vil begrense forståelsen eller gjengivelsen av informert samtykke og overholdelse av kravene i denne protokollen. Uvilje eller manglende evne til å overholde studieprotokollen uansett grunn.
13. QTcF-intervall ≥ 470 msek