Studie tipifarnibu u pacientů s dříve léčeným pokročilým, HRAS mutantním uroteliálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je starší 20 let.
2. Subjekt má histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu uroteliálního karcinomu vycházejícího z močového měchýře nebo horních močových cest.
3. Subjekt byl léčen chemoterapií na bázi platiny pro pokročilé onemocnění. Musí mít refrakterní nebo progresivní onemocnění, pro které není k dispozici žádná další kurativní terapie.

4. Subjekt byl léčen chemoterapií na bázi platiny pro pokročilé onemocnění. Musí mít refrakterní nebo progresivní onemocnění, pro které není k dispozici žádná další kurativní terapie.

   Subjekt má nádor, který nese missense HRAS mutaci podle standardní metodiky využívající Illumina HiSeqTM. (chybějící nesynonymní mutace HRAS a/nebo STK11: rs2075606 (T>C)) Stav HRAS mohl být hodnocen buď v primární nádorové tkáni, recidivujícím nebo metastatickém onemocnění.

5. Subjekt souhlasil s poskytnutím alespoň 10 neobarvených nádorových sklíček pro retrospektivní testování stavu nádoru genu HRAS.
6. Musí mít předpokládanou životnost 3 měsíce nebo více
7. Subjekt má měřitelné onemocnění podle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 a má relaps (progresivní onemocnění) nebo je refrakterní na předchozí terapii.
8. Nejméně 2 týdny od posledního režimu systémové terapie před zařazením. Subjekty se musí zotavit z NCI CTCAE v. 4.03 < stupeň 2 ze všech akutních toxicit (vyjma toxicit stupně 2, které nejsou sponzorem a zkoušejícím považovány za bezpečnostní riziko) nebo musí být zkoušejícím považována za nevratnou toxicitu.
9. Nejméně 2 týdny od poslední radioterapie, pokud bylo ozařování lokalizováno do jediného místa měřitelného onemocnění, pokud neexistuje dokumentace progrese onemocnění v ozařovaném místě. Pacienti se musí zotavit ze všech akutních toxicit z radioterapie.
10. Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 nebo 1.

11. Přijatelná funkce jater:

    1. Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (x ULN); se nevztahuje na subjekty s Gilbertovým syndromem diagnostikovaným podle institucionálních směrnic.
    2. AST (SGOT,aspartátaminotransferáza) a ALT (SGPT,alaninaminotransferáza) ≤ 3 x ULN; jsou-li přítomny metastázy v játrech, je povoleno ≤ 5 x ULN.
12. Přijatelná funkce ledvin se sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtenou clearance kreatininu ≥ 60 ml/min pomocí vzorců Cockcroft-Gault nebo MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Sérový draslík s normální nebo ≤ CTCAE stupeň 1 s nebo bez suplementace.

13. Přijatelný hematologický stav (bez podpory růstovým faktorem nebo závislosti na transfuzi):

    1. ANC (absolutní počet neutrofilů )>1500 buněk/μl.
    2. Počet krevních destiček >100 000/μL.
    3. Hemoglobin >9,0 g/dl.

14. Ženské subjekty musí být buď:

    1. Neplodný (chirurgicky sterilizovaný nebo alespoň 2 roky po menopauze); nebo
    2. Pokud je pacientka ve fertilním věku, musí používat vhodnou metodu antikoncepce sestávající z dvoubariérové ​​metody nebo jedné bariérové ​​metody se spermicidem nebo nitroděložním tělískem. Ženy i muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu 2 týdnů před screeningem, během a alespoň 4 týdny po poslední dávce zkušebního léku. Ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením zkušební léčby.
    3. Nekojit kdykoli během studie.
15. Písemný a dobrovolný informovaný souhlas srozumitelný, podepsaný a datovaný.

Kritéria vyloučení:

1. Pokračující léčba protirakovinným činidlem, které není v tomto protokolu uvažováno.
2. Předchozí léčba (alespoň 1 úplný léčebný cyklus) inhibitorem FTázy.
3. Jakákoli anamnéza klinicky relevantního onemocnění koronárních tepen nebo infarktu myokardu za poslední 3 roky, městnavého srdečního selhání III nebo vyššího stupně podle New York Heart Association (NYHA), cerebrovaskulární příhoda v předchozím roce nebo současná závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu s výjimkou fibrilace síní.
4. Známé nekontrolované mozkové, leptomeningeální nebo epidurální metastázy (pokud nejsou léčeny a dobře kontrolovány po dobu alespoň 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1). Subjektům, u kterých se během studie vyvinou metastázy do mozku, může být léčba přerušena, aby podstoupili cykl lebečního ozařování a znovu zahájili zkušební medikaci po období zotavení v délce alespoň 1 týdne. Kortikosteroidy ve vysokých dávkách mohou být použity k léčbě kraniálního záření, ale před obnovením léčby musí být vysazeny.
5. Netolerovatelná neuropatie > 2. stupně nebo známky nestabilních neurologických příznaků během 4 týdnů od cyklu 1, den 1.
6. Velká operace, jiná než diagnostická, během 4 týdnů před 1. cyklem 1. den, bez úplného zotavení.
7. Dvojnásobná primární rakovina jiného místa (míst), kromě vyléčených podle uvážení zkoušejícího
8. Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu. Známá infekce HIV nebo aktivní infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C.
9. Subjekty, které vykazovaly alergické reakce na tipifarnib, strukturní sloučeniny podobné tipifarnibu nebo na jeho pomocné látky.
10. Doprovodné onemocnění nebo stav, který by mohl interferovat s prováděním studie, nebo který by podle názoru zkoušejícího představoval nepřijatelné riziko pro subjekt v této studii.
11. Subjekt má právní nezpůsobilost nebo omezenou způsobilost k právním úkonům.
12. Demence nebo významně změněný duševní stav, který by omezoval pochopení nebo poskytnutí informovaného souhlasu a soulad s požadavky tohoto protokolu. Neochota nebo neschopnost dodržet protokol studie z jakéhokoli důvodu.
13. Interval QTcF ≥ 470 ms