Undersøgelse af Tipifarnib hos patienter med tidligere behandlet, avanceret, HRAS-mutant urothelial carcinom

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen er mindst 20 år gammel.
2. Forsøgspersonen har en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af urotelialt karcinom, der stammer fra urinblære eller øvre urinveje.
3. Personen er blevet behandlet med platinbaseret kemoterapi for fremskreden sygdom. De skal have refraktær eller progressiv sygdom, for hvilken der ikke er yderligere kurativ behandling tilgængelig.

4. Personen er blevet behandlet med platinbaseret kemoterapi for fremskreden sygdom. De skal have refraktær eller progressiv sygdom, for hvilken der ikke er yderligere kurativ behandling tilgængelig.

   Forsøgspersonen har en tumor, der bærer en missense HRAS-mutation ifølge en standardmetodologi, der anvender Illumina HiSeqTM. (fraviger ikke-synonym HRAS-mutation og/eller STK11: rs2075606 (T>C)) HRAS-status kan være blevet vurderet enten i primært tumorvæv, tilbagevendende eller metastatisk sygdom.

5. Forsøgspersonen har givet samtykke til at levere mindst 10 ufarvede tumorglas til retrospektiv testning af HRAS-gentumorstatus.
6. Skal have en forventet levetid på 3 måneder eller mere
7. Forsøgspersonen har målbar sygdom i henhold til RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 og har fået tilbagefald (progressiv sygdom) eller er refraktær over for tidligere behandling.
8. Mindst 2 uger siden sidste systemiske behandlingsregime før tilmelding. Forsøgspersoner skal være kommet sig til NCI CTCAE v. 4.03 < Grade 2 fra alle akutte toksiciteter (undtagen Grad 2 toksiciteter, som ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko af sponsor og investigator), eller toksicitet skal anses for irreversibel af Investigator.
9. Mindst 2 uger siden sidste strålebehandling, hvis strålingen var lokaliseret til det eneste sted for målbar sygdom, medmindre der er dokumentation for sygdomsprogression af det bestrålede sted. Patienterne skal være kommet sig over alle akutte toksiciteter fra strålebehandling.
10. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus på 0 eller 1.

11. Acceptabel leverfunktion:

    1. Bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (x ULN); gælder ikke for personer med Gilberts syndrom diagnosticeret i henhold til institutionelle retningslinjer.
    2. AST (SGOT, aspartat aminotransferase) og ALT (SGPT, Alanin aminotransferase) ≤ 3 x ULN; hvis levermetastaser er til stede, er ≤ 5 x ULN tilladt.
12. Acceptabel nyrefunktion med serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller en beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault- eller MDRD-formlerne (Modification of Diet in Renal Disease). Serumkalium med normal eller ≤ CTCAE Grade 1 med eller uden tilskud.

13. Acceptabel hæmatologisk status (uden vækstfaktorstøtte eller transfusionsafhængighed):

    1. ANC(absolut neutrofilantal )>1500 celler/μL.
    2. Blodpladetal >100.000/μL.
    3. Hæmoglobin >9,0 g/dL.

14. Kvindefag skal enten være:

    1. Af ikke-fertilitet (kirurgisk steriliseret eller mindst 2 år post-menopausal); eller
    2. Hvis patienten er i den fødedygtige alder, skal patienten anvende en passende præventionsmetode bestående af to-barriere-metoden eller én barrieremetode med et sæddræbende middel eller intrauterin enhed. Både kvindelige og mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode i 2 uger før screening, under og mindst 4 uger efter sidste dosis af forsøgsmedicin. Kvindelige forsøgspersoner skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før start af forsøgsmedicin.
    3. Må ikke amme på noget tidspunkt under undersøgelsen.
15. Skriftligt og frivilligt informeret samtykke forstået, underskrevet og dateret.

Ekskluderingskriterier:

1. Igangværende behandling med et anticancermiddel, der ikke er påtænkt i denne protokol.
2. Forudgående behandling (mindst 1 hel behandlingscyklus) med en FTase-hæmmer.
3. Enhver historie med klinisk relevant koronararteriesygdom eller myokardieinfarkt inden for de sidste 3 år, New York Heart Association (NYHA) grad III eller større hjerteinsufficiens, cerebrovaskulært anfald inden for det foregående år eller aktuelle alvorlige hjertearytmi, der kræver medicin undtagen atrieflimren.
4. Kendte ukontrollerede hjerne-, leptomeningeale eller epidurale metastaser (medmindre de er behandlet og velkontrolleret i mindst 4 uger før cyklus 1 dag 1). Forsøgspersoner, der udvikler hjernemetastaser under undersøgelsen, kan få deres behandling afbrudt for at modtage et forløb med kraniel stråling og genstarte forsøgsmedicin efter en restitutionsperiode på mindst 1 uge. Højdosis kortikosteroider kan anvendes til behandling af kraniel stråling, men skal nedtrappes, før behandlingen genoptages.
5. Ikke-tolerabel > Grad 2 neuropati eller tegn på ustabile neurologiske symptomer inden for 4 uger efter cyklus 1 dag 1.
6. Større operation, bortset fra diagnostisk kirurgi, inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1, uden fuldstændig bedring.
7. Dobbelt primær cancer på andre steder, undtagen for helbredte efter undersøgerens skøn
8. Aktive, ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk terapi. Kendt infektion med HIV eller en aktiv infektion med hepatitis B eller hepatitis C.
9. Personer, der har udvist allergiske reaktioner over for tipifarnib, strukturelle forbindelser, der ligner tipifarnib eller dets hjælpestoffer.
10. Samtidig sygdom eller tilstand, der kunne interferere med gennemførelsen af ​​undersøgelsen, eller som efter investigatorens mening ville udgøre en uacceptabel risiko for forsøgspersonen i denne undersøgelse.
11. Forsøgspersonen har retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
12. Demens eller væsentligt ændret mental status, der ville begrænse forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke og overholdelse af kravene i denne protokol. Uvilje eller manglende evne til at overholde undersøgelsesprotokollen af ​​en eller anden grund.
13. QTcF-interval ≥ 470 msek