Исследование типифарниба у пациентов с ранее леченной поздней стадией мутантной уротелиальной карциномы HRAS

Критерии включения:

1. Субъекту не менее 20 лет.
2. У субъекта гистологически или цитологически подтвержден диагноз уротелиальной карциномы мочевого пузыря или верхних мочевых путей.
3. Субъект прошел химиотерапию на основе платины по поводу прогрессирующего заболевания. У них должно быть рефрактерное или прогрессирующее заболевание, для которого не существует дальнейшей лечебной терапии.

4. Субъект прошел химиотерапию на основе платины по поводу прогрессирующего заболевания. У них должно быть рефрактерное или прогрессирующее заболевание, для которого не существует дальнейшей лечебной терапии.

   Субъект имеет опухоль, которая несет миссенс-мутацию HRAS в соответствии со стандартной методикой с использованием Illumina HiSeqTM. (отсутствие несинонимичной мутации HRAS и/или STK11: rs2075606 (T>C)) Состояние HRAS можно было оценить либо в первичной опухолевой ткани, либо в рецидивирующем, либо в метастатическом заболевании.

5. Субъект согласился предоставить по крайней мере 10 неокрашенных предметных стекол опухоли для ретроспективного тестирования статуса опухоли гена HRAS.
6. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни 3 месяца или более
7. Субъект имеет измеримое заболевание в соответствии с RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях) v1.1 и рецидив (прогрессирующее заболевание) или рефрактерность к предшествующей терапии.
8. Не менее 2 недель с момента последней схемы системной терапии перед включением в исследование. Субъекты должны были выздороветь в соответствии с NCI CTCAE v. 4.03 < степени 2 после всех острых отравлений (за исключением токсичности степени 2, которые спонсор и исследователь не считают угрозой безопасности), или токсичность должна быть сочтена исследователем необратимой.
9. Не менее 2 недель с момента последней лучевой терапии, если облучение было локализовано в единственном измеримом участке заболевания, если нет документального подтверждения прогрессирования заболевания в облученном участке. Пациенты должны были оправиться от всех острых токсических эффектов лучевой терапии.
10. ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) состояние производительности 0 или 1.

11. Приемлемая функция печени:

    1. Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (х ВГН); не относится к субъектам с синдромом Жильбера, диагностированным в соответствии с руководящими принципами учреждения.
    2. АСТ (SGOT, аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (SGPT, аланинаминотрансфераза) ≤ 3 x ULN; если присутствуют метастазы в печень, то допускается ≤ 5 x ULN.
12. Приемлемая функция почек с уровнем креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ULN или расчетным клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин по формулам Кокрофта-Голта или MDRD (модификация диеты при заболеваниях почек). Уровень калия в сыворотке крови нормальный или ≤ CTCAE Grade 1 с добавками или без них.

13. Приемлемый гематологический статус (без поддержки факторами роста или зависимости от трансфузий):

    1. ANC (абсолютное количество нейтрофилов) > 1500 клеток/мкл.
    2. Количество тромбоцитов >100 000/мкл.
    3. Гемоглобин >9,0 г/дл.

14. Субъекты женского пола должны быть либо:

    1. С недетородным потенциалом (стерилизованы хирургическим путем или в постменопаузе не менее 2 лет); или
    2. Если субъект детородного возраста, субъект должен использовать адекватный метод контрацепции, состоящий из двухбарьерного метода или одного барьерного метода со спермицидом или внутриматочной спиралью. Как женщины, так и мужчины с партнершами детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции в течение 2 недель до скрининга, во время и по крайней мере через 4 недели после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты женского пола должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала приема пробного лекарства.
    3. Не кормить грудью в любое время во время исследования.
15. Письменное и добровольное информированное согласие понятно, подписано и датировано.

Критерий исключения:

1. Текущее лечение противоопухолевым агентом, не предусмотренным в этом протоколе.
2. Предварительное лечение (не менее 1 полного цикла лечения) ингибитором FTase.
3. Любая история клинически значимой ишемической болезни сердца или инфаркта миокарда в течение последних 3 лет, застойная сердечная недостаточность III степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), цереброваскулярный приступ в течение предыдущего года или текущая серьезная сердечная аритмия, требующая лечения, за исключением мерцательной аритмии.
4. Известные неконтролируемые метастазы в головной мозг, лептоменингеальные или эпидуральные метастазы (если не лечить и не контролировать в течение как минимум 4 недель до цикла 1, день 1). Субъектам, у которых во время исследования развились метастазы в головной мозг, лечение может быть прервано для проведения курса краниального облучения и возобновления пробного лечения после периода восстановления продолжительностью не менее 1 недели. Высокие дозы кортикостероидов могут быть использованы для лечения краниального облучения, но перед возобновлением лечения их необходимо постепенно снижать.
5. Непереносимая невропатия > 2 степени или признаки нестабильных неврологических симптомов в течение 4 недель цикла 1, день 1.
6. Обширная хирургия, кроме диагностической операции, в течение 4 недель до цикла 1, день 1, без полного выздоровления.
7. Двойной первичный рак другой локализации, кроме излеченных на усмотрение исследователя
8. Активные, неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие системной терапии. Известная инфекция ВИЧ или активная инфекция гепатита В или гепатита С.
9. Субъекты, у которых проявлялись аллергические реакции на типифарниб, структурные соединения, подобные типифарнибу, или на его вспомогательные вещества.
10. Сопутствующее заболевание или состояние, которое может помешать проведению исследования или которое, по мнению исследователя, представляет неприемлемый риск для субъекта в этом исследовании.
11. Субъект является недееспособным или ограниченно дееспособным.
12. Деменция или значительно измененное психическое состояние, которые ограничивают понимание или предоставление информированного согласия и соблюдение требований этого протокола. Нежелание или невозможность соблюдения протокола исследования по любой причине.
13. Интервал QTcF ≥ 470 мс