Badanie Tipifarnib u pacjentów z wcześniej leczonym, zaawansowanym rakiem urotelialnym z mutacją HRAS

Kryteria przyjęcia:

1. Podmiot ma co najmniej 20 lat.
2. Pacjent ma potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka urotelialnego wywodzącego się z pęcherza moczowego lub górnych dróg moczowych.
3. Podmiot był leczony chemioterapią opartą na platynie z powodu zaawansowanej choroby. Muszą mieć oporną lub postępującą chorobę, dla której nie ma dostępnej dalszej terapii leczniczej.

4. Podmiot był leczony chemioterapią opartą na platynie z powodu zaawansowanej choroby. Muszą mieć oporną lub postępującą chorobę, dla której nie ma dostępnej dalszej terapii leczniczej.

   Podmiot ma guza, który przenosi mutację zmiany sensu HRAS zgodnie ze standardową metodologią wykorzystującą Illumina HiSeqTM. (pominąć niesynonimiczną mutację HRAS i/lub STK11: rs2075606 (T>C)) Status HRAS mógł być oceniany w pierwotnej tkance guza, chorobie nawrotowej lub przerzutowej.

5. Uczestnik wyraził zgodę na dostarczenie co najmniej 10 niebarwionych preparatów guza do retrospektywnego badania statusu guza genu HRAS.
6. Musi mieć oczekiwaną długość życia 3 miesiące lub więcej
7. Pacjent ma mierzalną chorobę zgodnie z RECIST (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) v1.1 i ma nawrót (choroba postępująca) lub jest oporny na wcześniejszą terapię.
8. Co najmniej 2 tygodnie od ostatniego schematu leczenia ogólnoustrojowego przed włączeniem. Badani muszą dojść do siebie zgodnie z NCI CTCAE v. 4.03 < Stopień 2 po wszystkich ostrych toksycznościach (z wyłączeniem toksyczności Stopnia 2, które nie są uważane za zagrożenie dla bezpieczeństwa przez Sponsora i Badacza) lub toksyczność musi zostać uznana przez Badacza za nieodwracalną.
9. Co najmniej 2 tygodnie od ostatniej radioterapii, jeśli napromieniowanie dotyczyło jedynego mierzalnego miejsca choroby, chyba że istnieje dokumentacja progresji choroby w napromienianym miejscu. Pacjenci musieli wyzdrowieć ze wszystkich ostrych toksyczności związanych z radioterapią.
10. Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 lub 1.

11. Dopuszczalna czynność wątroby:

    1. Bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (x GGN); nie dotyczy pacjentów z zespołem Gilberta zdiagnozowanym zgodnie z wytycznymi instytucji.
    2. AspAT (SGOT, aminotransferaza asparaginianowa) i ALT (SGPT, aminotransferaza alaninowa) ≤ 3 x GGN; jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszczalne jest ≤ 5 x GGN.
12. Dopuszczalna czynność nerek przy stężeniu kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczonym klirensie kreatyniny ≥ 60 ml/min przy użyciu wzorów Cockcrofta-Gaulta lub MDRD (modyfikacja diety w chorobach nerek). Stężenie potasu w surowicy z normą lub stopniem ≤ CTCAE 1 z suplementacją lub bez.

13. Akceptowalny stan hematologiczny (bez wspomagania czynnikiem wzrostu lub zależności od transfuzji):

    1. ANC (bezwzględna liczba neutrofili) > 1500 komórek/μl.
    2. Liczba płytek krwi >100 000/μl.
    3. Hemoglobina >9,0 g/dl.

14. Kobiety muszą być albo:

    1. Nie mogące zajść w ciążę (wysterylizowane chirurgicznie lub co najmniej 2 lata po menopauzie); Lub
    2. Jeżeli pacjentka jest w wieku rozrodczym, musi stosować odpowiednią metodę antykoncepcji składającą się z metody dwubarierowej lub jednej barierowej ze środkiem plemnikobójczym lub wkładki wewnątrzmacicznej. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym, w trakcie i co najmniej 4 tygodnie po ostatniej dawce badanego leku. Kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
    3. Nie karmić piersią w żadnym momencie podczas badania.
15. Pisemna i dobrowolna świadoma zgoda zrozumiała, podpisana i opatrzona datą.

Kryteria wyłączenia:

1. Trwające leczenie środkiem przeciwnowotworowym nieuwzględnione w tym protokole.
2. Wcześniejsze leczenie (co najmniej 1 pełny cykl leczenia) inhibitorem FTazy.
3. Jakakolwiek historia klinicznie istotnej choroby wieńcowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 lat, zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub wyższego według New York Heart Association (NYHA), atak naczyniowo-mózgowy w ciągu ostatniego roku lub obecne poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, z wyjątkiem migotania przedsionków.
4. Znane niekontrolowane przerzuty do mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych lub zewnątrzoponowych (chyba że są leczone i dobrze kontrolowane przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1). Pacjenci, u których w trakcie badania rozwiną się przerzuty do mózgu, mogą mieć przerwane leczenie w celu poddania się radioterapii czaszkowej i wznowienia leczenia próbnego po okresie rekonwalescencji trwającym co najmniej 1 tydzień. Kortykosteroidy w dużych dawkach mogą być stosowane w leczeniu napromieniania czaszki, ale należy je zmniejszać przed wznowieniem leczenia.
5. Nie do zniesienia > Neuropatia stopnia 2. lub oznaki niestabilnych objawów neurologicznych w ciągu 4 tygodni od 1. dnia cyklu 1.
6. Poważna operacja, inna niż operacja diagnostyczna, przeprowadzona w ciągu 4 tygodni przed 1. cyklem 1. dnia, bez całkowitego wyzdrowienia.
7. Podwójny rak pierwotny w innym miejscu (miejscach), z wyjątkiem wyleczonych według uznania badacza
8. Czynne, niekontrolowane zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, wymagające leczenia ogólnoustrojowego. Znane zakażenie wirusem HIV lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C.
9. Osoby, u których wystąpiły reakcje alergiczne na tipifarnib, związki strukturalne podobne do tipifarnibu lub na jego substancje pomocnicze.
10. Współistniejąca choroba lub stan, który mógłby zakłócić przebieg badania lub który w opinii badacza stanowiłby niedopuszczalne ryzyko dla uczestnika tego badania.
11. Podmiot ma niezdolność do czynności prawnych lub ograniczoną zdolność do czynności prawnych.
12. Demencja lub znacząco zmieniony stan psychiczny, który ograniczałby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody i zgodność z wymaganiami niniejszego protokołu. Niechęć lub niemożność przestrzegania protokołu badania z jakiegokolwiek powodu.
13. Odstęp QTcF ≥ 470 ms