Estudio de tipifarnib en pacientes con carcinoma urotelial mutante HRAS avanzado previamente tratado

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene al menos 20 años de edad.
2. El sujeto tiene un diagnóstico histológico o citológico confirmado de carcinoma urotelial que surge de la vejiga urinaria o del tracto urinario superior.
3. El sujeto ha sido tratado con quimioterapia basada en platino para la enfermedad avanzada. Deben tener una enfermedad refractaria o progresiva para la cual no haya más terapia curativa disponible.

4. El sujeto ha sido tratado con quimioterapia basada en platino para la enfermedad avanzada. Deben tener una enfermedad refractaria o progresiva para la cual no haya más terapia curativa disponible.

   El sujeto tiene un tumor que porta una mutación HRAS de sentido erróneo de acuerdo con una metodología estándar que utiliza Illumina HiSeqTM. (falta de mutación HRAS no sinónima y/o STK11: rs2075606 (T>C)) El estado HRAS puede haberse evaluado en tejido tumoral primario, enfermedad recurrente o metastásica.

5. El sujeto ha dado su consentimiento para proporcionar al menos 10 portaobjetos de tumor sin teñir para la prueba retrospectiva del estado del tumor del gen HRAS.
6. Debe tener una esperanza de vida de 3 meses o más.
7. El sujeto tiene una enfermedad medible según RECIST (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos) v1.1 y ha recaído (enfermedad progresiva) o es refractario a la terapia previa.
8. Al menos 2 semanas desde el último régimen de terapia sistémica antes de la inscripción. Los sujetos deben haberse recuperado a NCI CTCAE v. 4.03 < Grado 2 de todas las toxicidades agudas (excluyendo las toxicidades de Grado 2 que el Patrocinador y el Investigador no consideran un riesgo de seguridad) o la toxicidad debe ser considerada irreversible por el Investigador.
9. Al menos 2 semanas desde la última radioterapia si la radiación se localizó en el único sitio de enfermedad medible, a menos que haya documentación de progresión de la enfermedad en el sitio irradiado. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades agudas de la radioterapia.
10. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.

11. Función hepática aceptable:

    1. Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (x LSN); no se aplica a sujetos con síndrome de Gilbert diagnosticado según las pautas institucionales.
    2. AST (SGOT, aspartato aminotransferasa) y ALT (SGPT, alanina aminotransferasa) ≤ 3 x LSN; si hay metástasis hepáticas, se permite ≤ 5 x LSN.
12. Función renal aceptable con creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min utilizando las fórmulas de Cockcroft-Gault o MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Potasio sérico normal o ≤ CTCAE Grado 1 con o sin suplementación.

13. Estado hematológico aceptable (sin soporte de factor de crecimiento o dependencia transfusional):

    1. RAN (recuento absoluto de neutrófilos)>1500 células/μL.
    2. Recuento de plaquetas >100.000/μL.
    3. Hemoglobina >9,0 g/dL.

14. Los sujetos femeninos deben ser:

    1. No en edad fértil (esterilizados quirúrgicamente o al menos 2 años después de la menopausia); o
    2. Si está en edad fértil, el sujeto debe usar un método anticonceptivo adecuado que consista en un método de dos barreras o un método de barrera con un espermicida o un dispositivo intrauterino. Tanto los sujetos femeninos como masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante 2 semanas antes de la selección, durante y al menos 4 semanas después de la última dosis del medicamento de prueba. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la medicación de prueba.
    3. No amamantar en ningún momento durante el estudio.
15. Consentimiento informado escrito y voluntario entendido, firmado y fechado.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento en curso con un agente anticancerígeno no contemplado en este protocolo.
2. Tratamiento previo (al menos 1 ciclo de tratamiento completo) con un inhibidor de FTasa.
3. Cualquier historial de enfermedad arterial coronaria clínicamente relevante o infarto de miocardio en los últimos 3 años, insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o mayor de la New York Heart Association (NYHA), ataque cerebrovascular en el año anterior o arritmia cardíaca grave actual que requiera medicación, excepto fibrilación auricular.
4. Metástasis cerebrales, leptomeníngeas o epidurales no controladas conocidas (a menos que hayan sido tratadas y bien controladas durante al menos 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1). Los sujetos que desarrollan metástasis cerebrales durante el estudio pueden interrumpir su tratamiento para recibir un ciclo de radiación craneal y reiniciar la medicación de prueba después de un período de recuperación de al menos 1 semana. Se pueden emplear dosis altas de corticosteroides para el tratamiento de la radiación craneal, pero deben reducirse antes de reanudar el tratamiento.
5. No tolerable > Neuropatía de grado 2 o evidencia de síntomas neurológicos inestables dentro de las 4 semanas del Ciclo 1 Día 1.
6. Cirugía mayor, que no sea cirugía de diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, sin recuperación completa.
7. Cáncer primario doble de otro(s) sitio(s), excepto los curados a criterio del investigador
8. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico. Infección conocida por el VIH o una infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
9. Sujetos que hayan mostrado reacciones alérgicas a tipifarnib, compuestos estructurales similares a tipifarnib o a sus excipientes.
10. Enfermedad o afección concomitante que podría interferir con la realización del estudio o que, en opinión del investigador, supondría un riesgo inaceptable para el sujeto de este estudio.
11. El sujeto tiene incapacidad legal o capacidad legal limitada.
12. Demencia o estado mental significativamente alterado que limitaría la comprensión o prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo. Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio por cualquier motivo.
13. Intervalo QTcF ≥ 470 ms