Estudo de Tipifarnib em Pacientes com Carcinoma Urotelial HRAS Mutante Avançado Anteriormente Tratado

Critério de inclusão:

1. Sujeito tem pelo menos 20 anos de idade.
2. O sujeito tem um diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de carcinoma urotelial decorrente da bexiga urinária ou do trato urinário superior.
3. O sujeito foi tratado com quimioterapia à base de platina para doença avançada. Eles devem ter doença refratária ou progressiva para a qual não há mais terapia curativa disponível.

4. O sujeito foi tratado com quimioterapia à base de platina para doença avançada. Eles devem ter doença refratária ou progressiva para a qual não há mais terapia curativa disponível.

   O sujeito tem um tumor que carrega uma mutação HRAS sem sentido de acordo com uma metodologia padrão usando Illumina HiSeqTM. (ausência de mutação HRAS não sinônima e/ou STK11: rs2075606 (T>C))O status HRAS pode ter sido avaliado em tecido tumoral primário, doença recorrente ou metastática.

5. O sujeito consentiu em fornecer pelo menos 10 lâminas de tumor não coradas para teste retrospectivo do status do tumor do gene HRAS.
6. Deve ter uma expectativa de vida de 3 meses ou mais
7. O sujeito tem doença mensurável de acordo com RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) v1.1 e teve uma recaída (doença progressiva) ou é refratário à terapia anterior.
8. Pelo menos 2 semanas desde o último regime de terapia sistêmica antes da inscrição. Os indivíduos devem ter recuperado para NCI CTCAE v. 4.03 < Grau 2 de todas as toxicidades agudas (excluindo toxicidades de Grau 2 que não são consideradas um risco de segurança pelo Patrocinador e Investigador) ou a toxicidade deve ser considerada irreversível pelo Investigador.
9. Pelo menos 2 semanas desde a última radioterapia se a radiação foi localizada no único local mensurável da doença, a menos que haja documentação de progressão da doença no local irradiado. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades agudas da radioterapia.
10. Status de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.

11. Função hepática aceitável:

    1. Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (x LSN); não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert diagnosticados de acordo com as diretrizes institucionais.
    2. AST (SGOT,aspartato aminotransferase) e ALT (SGPT,Alanina aminotransferase) ≤ 3 x LSN; se houver metástases hepáticas, então ≤ 5 x LSN é permitido.
12. Função renal aceitável com creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou uma depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min usando as fórmulas Cockcroft-Gault ou MDRD (Modificação da Dieta na Doença Renal). Potássio sérico com grau 1 normal ou ≤ CTCAE com ou sem suplementação.

13. Estado hematológico aceitável (sem suporte de fator de crescimento ou dependência de transfusão):

    1. ANC(contagem absoluta de neutrófilos)>1500 células/μL.
    2. Contagem de plaquetas >100.000/μL.
    3. Hemoglobina >9,0 g/dL.

14. As mulheres devem ser:

    1. Sem potencial para engravidar (esterilizado cirurgicamente ou pelo menos 2 anos após a menopausa); ou
    2. Se tiver potencial para engravidar, a participante deve usar um método contraceptivo adequado que consiste em método de duas barreiras ou método de barreira única com espermicida ou dispositivo intra-uterino. Tanto mulheres quanto homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado por 2 semanas antes da triagem, durante e pelo menos 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo feminino devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início da medicação experimental.
    3. Não amamentar em nenhum momento durante o estudo.
15. Consentimento informado por escrito e voluntário entendido, assinado e datado.

Critério de exclusão:

1. Tratamento contínuo com um agente anticancerígeno não contemplado neste protocolo.
2. Tratamento prévio (pelo menos 1 ciclo completo de tratamento) com um inibidor de FTase.
3. Qualquer história de doença arterial coronariana clinicamente relevante ou infarto do miocárdio nos últimos 3 anos, insuficiência cardíaca congestiva grau III da New York Heart Association (NYHA) ou superior, ataque cerebrovascular no ano anterior ou arritmia cardíaca grave atual que exija medicação, exceto fibrilação atrial.
4. Metástases cerebrais descontroladas conhecidas, leptomeníngeas ou epidurais (a menos que sejam tratadas e bem controladas por pelo menos 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1). Os indivíduos que desenvolverem metástase cerebral durante o estudo podem ter seu tratamento interrompido para receber um curso de radiação craniana e reiniciar a medicação experimental após um período de recuperação de pelo menos 1 semana. Altas doses de corticosteroides podem ser empregadas para o tratamento da radiação craniana, mas devem ser reduzidas gradualmente antes de retomar o tratamento.
5. Neuropatia não tolerável > Grau 2 ou evidência de sintomas neurológicos instáveis ​​dentro de 4 semanas do Ciclo 1 Dia 1.
6. Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1, sem recuperação completa.
7. Câncer primário duplo de outro(s) local(is), exceto os curados, a critério do investigador
8. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas, que requerem terapia sistêmica. Infecção conhecida por HIV ou infecção ativa por hepatite B ou hepatite C.
9. Indivíduos que exibiram reações alérgicas ao tipifarnib, compostos estruturais semelhantes ao tipifarnib ou aos seus excipientes.
10. Doença ou condição concomitante que possa interferir na condução do estudo ou que, na opinião do investigador, represente um risco inaceitável para o sujeito deste estudo.
11. O sujeito tem incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
12. Demência ou estado mental significativamente alterado que limitaria a compreensão ou prestação de consentimento informado e conformidade com os requisitos deste protocolo. Falta de vontade ou incapacidade de cumprir o protocolo do estudo por qualquer motivo.
13. Intervalo QTcF ≥ 470 ms