Détermination d'une dose tolérable de primaquine chez les personnes déficientes en G6PD sans paludisme au Mali (PQSAFETY)
2 février 2017 mis à jour par: University of California, San Francisco
Le but de cette étude est de déterminer la dose maximale tolérable de primaquine à moins de 0,75 mg/kg. Une dose tolérable est définie comme celle à laquelle :
- Deux participants ou moins (< 30 %) souffrent d'hémolyse ;
- Aucun participant ne subit d'événement indésirable grave lié au médicament ; et
- Aucun participant n'a besoin d'une transfusion sanguine.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Objectif : Le but de cette étude est de déterminer la dose tolérable la plus élevée de primaquine à moins de 0,75 mg/kg. Une dose tolérable est définie comme celle à laquelle :
- Deux participants ou moins (< 30 %) souffrent d'hémolyse ;
- Aucun participant ne subit d'événement indésirable grave lié au médicament ; et
- Aucun participant n'a besoin d'une transfusion sanguine.
Conception:
- Il s'agit d'une étude ouverte de phase 2 avec ajustement de dose.
- La dose initiale de primaquine sera de 0,40 mg/kg. Les groupes de dose suivants seront sélectionnés en fonction de la survenue d'événements indésirables dans le groupe de dose précédent. Une fois que la dose tolérable la plus élevée chez les personnes déficientes en G6PD (G6PDd) est établie, un groupe témoin d'hommes sans paludisme normaux en G6PD sera recruté et évalué sous la dose tolérable la plus élevée de primaquine.
Population étudiée :
- Hommes maliens âgés de 18 à 50 ans non infectés par le paludisme.
- La majorité des participants à l'étude seront G6PDd.
Taille de l'étude : Cette étude recrutera 7 participants par groupe de dose. Si tous les groupes de doses sont testés, cette étude recrutera environ 28 participants.
Visite d'étude et durée :
- Chaque participant sera suivi pendant 28 jours.
- Les participants seront évalués pour l'hémolyse et les événements indésirables les jours 1 à 10, 14 et 28 suivant la dose de primaquine qui leur a été attribuée.
Objectif principal:
Mesurer l'évolution de l'hémoglobine chez les hommes ouest-africains déficients en G6PD après une seule faible dose de primaquine ne dépassant pas 0,75 mg/kg.
Objectifs secondaires :
- Mesurer la survenue d'événements indésirables, classés par gravité, à chaque dose de primaquine chez les hommes déficients en G6PD
Mesurer la survenue de marqueurs d'anémie hémolytique aiguë (AHA), à chaque dose de primaquine chez les hommes déficients en G6PD. Les marqueurs AHA comprendront :
- Changement absolu et fractionnel de l'hémoglobine au jour 7 par rapport au départ
- Couleur des urines
- Numération des réticulocytes
- Bilirubine (totale et directe)
- Concentration de méthémoglobine
- Développement de signes physiques ou de symptômes d'anémie hémolytique
- Comparer l'évolution de l'hémoglobine, la fréquence et la gravité des événements indésirables, et la survenue de marqueurs d'AHA entre les participants déficients et non déficients en G6PD recevant la dose de primaquine tolérable la plus élevée
- Pour mesurer l'activité enzymatique G6PD (test semi-quantitatif, U/gHb)
- Mesurer la pharmacocinétique de la primaquine, de la carboxyprimaquine et d'autres métabolites en fonction des concentrations plasmatiques.
- Génotyper les échantillons de sang des participants pour les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6), afin de déterminer si l'hémolyse potentielle chez les individus G6PDd est affectée par le statut de métaboliseur du CYP2D6 (par ex. métaboliseurs faibles et/ou métaboliseurs intermédiaires)
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
28
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Bamako, Mali
- Malaria Research and Training Centre
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 50 ans (ADULTE)
Accepte les volontaires sains
Oui
Sexes éligibles pour l'étude
Homme
La description
Critère d'intégration:
- Hommes âgés de 18 à 50 ans (inclus)
- Capacité à avaler des médicaments oraux
- Consentement éclairé
- Volonté et capable de participer à l'étude pendant 28 jours
Pour les participants au G6PDd :
- G6PDd défini par le test de diagnostic rapide Carestart 3 ou
- Le test qualitatif OSMMR2000 G6PD
Pour les participants au G6PDn :
- G6PDn défini par le test de diagnostic rapide Carestart 3 ou
- Le test qualitatif OSMMR2000 G6PD
Critère d'exclusion:
- Anémie modérée à sévère (Hb < 10 g/dL)
- Infection palustre par frottis sanguin
- Personnes dont le test de dépistage du VIH est connu
- Les personnes dont le test de l'hépatite B est positif connu.
- Allergie connue aux médicaments à l'étude
- Utilisation actuelle de médicaments (pour la tuberculose, le VIH ou tout médicament ayant un potentiel hémolytique chez les personnes atteintes de G6PDd, notamment les sulfamides, la dapsone, la nitrofurantoïne, l'acide nalidixique, la ciprofloxacine, le bleu de méthylène, le bleu de toluidine, la phénazopyridine et le cotrimoxazole)
- L'individu ne veut pas s'abstenir de l'ingestion de produits contenant du pamplemousse à partir de 72 heures avant le début du dosage jusqu'à ce que l'étude soit terminée
- Utilisation d'antipaludiques dans les 2 semaines précédant le contact avec l'équipe de l'étude, tel que rapporté par le patient
- Antécédents de transfusion sanguine ou saignement > 500 mL au cours des 3 derniers mois, tel que rapporté par le patient
- Antécédents rapportés de forte consommation d'alcool (> 14 unités par semaine, chaque unité équivaut à 10 g d'alcool (1 verre de vin ou 1 bouteille de bière ou un verre de spiritueux distillés), dans les 6 mois d'étude tel que rapporté par le patient
- Utilisation déclarée de drogues illicites (marijuana, héroïne, cocaïne, méthamphétamine) ou dépendance dans les 6 mois suivant l'étude, telle que rapportée par le patient
- Participants qui vomissent dans l'heure suivant l'administration de primaquine (seront retirés de l'analyse et ne compteront pas dans la taille totale de l'échantillon, bien qu'ils soient suivis comme toute autre personne inscrite)
- Déjà inscrit à cette étude.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: A : 0,40 mg/kg PQ G6PDd
0,40 mg/kg de primaquine (en dose unique) chez les sujets déficients en G6PD
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Une seule faible dose de primaquine sera broyée et dissoute dans de l'eau, puis administrée en doses basées sur le poids.
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EXPÉRIMENTAL: B : PQ dans G6PDd
Une dose unique de primaquine chez les hommes déficients en G6PD, dose exacte à décider par le DSMB en fonction des résultats du groupe de dose précédent.
La variation minimale de dose par rapport à la dernière dose de l'étude est de 0,05 mg/kg et la variation maximale est de 0,20 mg/kg de primaquine).
La dose ne doit pas dépasser 0,75 mg/kg de primaquine.
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Une seule faible dose de primaquine sera broyée et dissoute dans de l'eau, puis administrée en doses basées sur le poids.
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EXPÉRIMENTAL: C : PQ dans G6PDd
Une dose unique de primaquine chez les hommes déficients en G6PD, dose exacte à décider par le DSMB en fonction des résultats du groupe de dose précédent.
La variation minimale de dose par rapport à la dernière dose de l'étude est de 0,05 mg/kg et la variation maximale est de 0,20 mg/kg de primaquine).
La dose ne doit pas dépasser 0,75 mg/kg de primaquine.
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Une seule faible dose de primaquine sera broyée et dissoute dans de l'eau, puis administrée en doses basées sur le poids.
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EXPÉRIMENTAL: D: PQ G6PDn
Une dose unique de primaquine chez les hommes G6PD-normaux, à la dose tolérable la plus élevée déterminée par le DSMB, des groupes de dose précédents.
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Une seule faible dose de primaquine sera broyée et dissoute dans de l'eau, puis administrée en doses basées sur le poids.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Critère principal : changement de la concentration d'hémoglobine par rapport aux niveaux de référence après une seule faible dose de primaquine ne dépassant pas 0,75 mg/kg.
Délai: Entre le jour 0 et le jour 10.
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Entre le jour 0 et le jour 10.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mesurer la survenue d'événements indésirables, classés par gravité, à chaque dose de primaquine chez les hommes déficients en G6PD
Délai: Jours 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14 et 28
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Gravité:
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Jours 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14 et 28
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Mesurer l'occurrence d'un changement absolu et fractionnaire de la concentration d'hémoglobine (g/dL) au jour 7 par rapport au départ à chaque dose de primaquine chez les hommes déficients en G6PD, par rapport aux hommes normaux en G6PD
Délai: Jours 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14 et 28
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Jours 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14 et 28
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Mesurer la survenue de réticulocytose (par quantification microscopique des réticulocytes colorés au bleu de crésyl brillant / 1 000 globules rouges) à chaque jour de suivi, à chaque dose de primaquine, chez les hommes déficients en G6PD, en comparaison avec les hommes normaux en G6PD
Délai: Jours 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14 et 28
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Jours 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14 et 28
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Surveiller les taux de méthémoglobine (%) à chaque jour de suivi, à chaque dose de primaquine chez les hommes déficients en G6PD, par rapport aux hommes normaux en G6PD
Délai: Jours 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14 et 28
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Utilisation d'un oxymètre de pouls Masimo Rad-57 qui mesure les niveaux de méthémoglobine de manière non invasive, sur la base de l'absorption de la lumière par le bout du doigt.
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Jours 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14 et 28
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Pour déterminer l'activité enzymatique G6PD (test semi-quantitatif, U/g Hb)
Délai: Jour 0
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Des tests semi-quantitatifs seront effectués sur des échantillons de sang congelés pour déterminer l'activité du G6PD le jour de l'inscription
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Jour 0
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Aire sous la courbe (AUC) pour la primaquine
Délai: Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Analyse pharmacocinétique de la concentration plasmatique de primaquine à tous les moments échantillonnés
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Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Concentration maximale (Cmax) pour la primaquine
Délai: Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Analyse pharmacocinétique de la concentration plasmatique de primaquine à tous les moments échantillonnés
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Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Aire sous la courbe (AUC) pour la carboxyprimaquine
Délai: Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Analyse pharmacocinétique de la concentration plasmatique de carboxyprimaquine
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Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Concentration maximale (Cmax) pour la carboxyprimaquine
Délai: Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Analyse pharmacocinétique de la concentration plasmatique de carboxyprimaquine
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Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Aire sous la courbe (AUC) pour certains métabolites mineurs de la primaquine
Délai: Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Analyse pharmacocinétique de la concentration plasmatique des métabolites de la primaquine, métabolites exacts à déterminer par des études in vivo en cours (y compris la 5-hydroxyprimaquine)
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Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Concentration maximale (Cmax) pour certains métabolites mineurs de la primaquine
Délai: Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Analyse pharmacocinétique de la concentration plasmatique des métabolites de la primaquine, métabolites exacts à déterminer par des études in vivo en cours (y compris la 5-hydroxyprimaquine)
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Heures 1, 2, 4, 6, 8 et 24 après l'administration de primaquine
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Génotypage du cytochrome P450 (CYP) 2D6
Délai: Jour 0
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Déterminer s'il existe une corrélation entre le métabolisme du CYP 2D6 (métaboliseur faible, métaboliseur intermédiaire, métaboliseur normal, métaboliseur ultrarapide) et l'hémolyse.
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Jour 0
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Roland Gosling, PhD, MS, University of California, San Francisco
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 août 2015
Achèvement primaire (RÉEL)
1 janvier 2016
Achèvement de l'étude (RÉEL)
1 janvier 2016
Dates d'inscription aux études
Première soumission
7 août 2015
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
26 août 2015
Première publication (ESTIMATION)
31 août 2015
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
6 février 2017
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
2 février 2017
Dernière vérification
1 février 2017
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 14-14495
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