Determinazione di una dose tollerabile di primachina in persone con deficit di G6PD senza malaria in Mali (PQSAFETY)

Scopo: Lo scopo di questo studio è determinare la massima dose tollerabile di primachina entro 0,75 mg/kg. Una dose tollerabile è definita come quella in cui:

• Due o meno partecipanti (< 30%) sperimentano l'emolisi;
• Nessun partecipante sperimenta un evento avverso grave correlato al farmaco; E
• Nessun partecipante richiede una trasfusione di sangue.

Progetto:

• Questo è uno studio di aggiustamento della dose in aperto, di fase 2.
• La dose iniziale di primachina sarà di 0,40 mg/kg. I gruppi di dose successivi saranno selezionati in base al verificarsi di eventi avversi nel gruppo di dose precedente. Una volta stabilita la dose più alta tollerabile negli individui con deficit di G6PD (G6PDd), verrà arruolato un gruppo di controllo di uomini normali senza malaria G6PD e valutato con la più alta dose tollerabile di primachina.

Popolazione di studio:

• Uomini maliani di età compresa tra 18 e 50 anni senza infezione da malaria.
• La maggior parte dei partecipanti allo studio sarà G6PDd.

Dimensione dello studio: questo studio arruolerà 7 partecipanti per gruppo di dose. Se tutti i gruppi di dose vengono testati, questo studio arruolerà circa 28 partecipanti.

Visita di studio e durata:

• Ogni partecipante sarà seguito per 28 giorni.
• I partecipanti saranno valutati per l'emolisi e gli eventi avversi nei giorni 1-10, 14 e 28 successivi alla dose di primachina assegnata.

Obiettivo primario:

Misurare la variazione dell'emoglobina tra gli uomini dell'Africa occidentale con deficit di G6PD dopo una singola dose bassa di primachina non superiore a 0,75 mg/kg.

Obiettivi secondari:

1. Misurare il verificarsi di eventi avversi, classificati in base alla gravità, a ciascuna dose di primachina tra gli uomini con deficit di G6PD

2. Per misurare la presenza di marcatori di anemia emolitica acuta (AHA), a ciascuna dose di primachina tra gli uomini con deficit di G6PD. I marcatori AHA includeranno:

   • Variazione assoluta e frazionaria dell'emoglobina al giorno 7 rispetto al basale
   • Colore delle urine
   • Conta dei reticolociti
   • Bilirubina (sia totale che diretta)
   • Concentrazione di metaemoglobina
   • Sviluppo di segni fisici o sintomi di anemia emolitica
3. Per confrontare il cambiamento di emoglobina, la frequenza e la gravità degli eventi avversi e la presenza di marcatori di AHA tra i partecipanti con deficit di G6PD e quelli senza deficit che hanno ricevuto la dose massima tollerabile di primachina
4. Per misurare l'attività dell'enzima G6PD (test semiquantitativo, U/gHb)
5. Per misurare la farmacocinetica di primachina, carbossiprimachina e altri metaboliti in base alle concentrazioni plasmatiche.
6. Per genotipizzare i campioni di sangue dei partecipanti per i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) del citocromo P450 2D6 (CYP2D6), per determinare se la potenziale emolisi negli individui G6PDd è influenzata dallo stato del metabolizzatore del CYP2D6 (ad es. metabolizzatori deboli e/o metabolizzatori intermedi)