Récepteurs nicotiniques et schizophrénie

Des recherches fondamentales chez les animaux et les humains indiquent une augmentation de la neurotransmission cholinergique comme un mécanisme possible des effets thérapeutiques accrus de la clozapine et de l'olanzapine. Cependant, il n'y a pas eu d'essai clinique spécifique pour déterminer si la stimulation d'un récepteur cholinergique nicotinique capterait cette amélioration et serait plus sûre pour les patients. Dans les essais cliniques sur l'efficacité des interventions antipsychotiques (CATIE), les personnes assignées à la rispéridone à partir de l'olanzapine présentaient des taux d'abandon significativement plus élevés, la principale raison étant le manque d'efficacité. L'attribution d'olanzapine à tous les patients était associée à une prise de poids continue, ce qui n'a pas été observé chez les patients assignés à la rispéridone. De nombreux patients assignés à l'olanzapine à partir de la rispéridone ont arrêté en raison d'une intolérance à l'olanzapine, les problèmes métaboliques étant la principale raison. Ainsi, la rispéridone est un médicament plus sûr et, tout en étant tout aussi efficace pour certains patients, pour d'autres, l'olanzapine continue d'être plus efficace et tolérée malgré son effet métabolique. Les taux de référence à l'entrée dans l'étude sont typiques de la plupart des enquêtes sur les populations de patients atteints de maladies chroniques ; environ deux fois plus de patients recevaient de l'olanzapine que de la rispéridone, ce qui suggère que les cliniciens choisissent de traiter de nombreux patients avec de l'olanzapine, malgré ses effets secondaires, car ils ne fonctionnent pas bien avec la plupart des autres médicaments antipsychotiques.

Cette étude propose de réaliser un essai clinique comparant l'olanzapine et l'association d'un agoniste nicotinique cholinergique, la 3-[2,4-Diméthoxybenzylidène]anabaseine (DMXB-A) avec un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2, mécanisme commun à tous les antipsychotiques, pour tester l'hypothèse selon laquelle l'agonisme des récepteurs 7-nicotiniques peut être un facteur nécessaire supplémentaire qui améliore l'efficacité de l'olanzapine qui permet sa légère supériorité sur la rispéridone. Dans les données pilotes, les investigateurs ont étudié 11 patients ayant reçu du DMXB-A 300 mg plus de l'olanzapine 20 mg (n = 5) ou de la rispéridone 4 mg (n = 6). Les enquêteurs ont découvert que le DMXB-A améliorait les performances du score moyen de la batterie des patients traités par la rispéridone au niveau de la recherche sur les mesures et le traitement pour améliorer la cognition dans la schizophrénie (MATRICS) au niveau du patient traité par l'olanzapine.

Cet essai recruterait des patients prenant de l'olanzapine et enregistrerait les mesures de base des symptômes cliniques, de la cognition, des paramètres métaboliques et des effets secondaires extrapyramidaux. Les sujets seraient ensuite randomisés pour recevoir soit de la rispéridone, soit de la rispéridone plus DMXB-A pendant 6 semaines, puis subiraient à nouveau des mesures des symptômes cliniques, de la cognition, des paramètres métaboliques et des effets secondaires extrapyramidaux.