Étude évaluant l'autoleucel brexucabtagène (KTE-X19) chez des participants pédiatriques et adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B en rechute/réfractaire ou de lymphome non hodgkinien à cellules B en rechute/réfractaire (ZUMA-4)

Critères d'inclusion clés pour la cohorte ALL

• LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire définie comme l'une des suivantes :

  • Maladie réfractaire primaire
  • Toute rechute dans les 18 mois suivant le premier diagnostic
  • Maladie récidivante ou réfractaire après 2 ou plusieurs lignes de traitement systémique
  • Maladie récidivante ou réfractaire après une greffe allogénique à condition que la personne soit au moins 100 jours après la greffe de cellules souches au moment de l'inscription

• Charge de morbidité définie comme au moins 1 des éléments suivants :

  • Maladie morphologique de la moelle osseuse (> 5 % de blastes)
  • Maladie résiduelle minimale/mesurable (MRD) positive (seuil 10^-4 par flux ou réaction en chaîne par polymérase (PCR))
• Les personnes atteintes de la maladie Ph+ sont éligibles si elles sont intolérantes au traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) ou si elles ont une maladie en rechute/réfractaire malgré un traitement avec au moins 2 ITK différents

• Âge ≤ 21 ans et poids ≥ 6 kg au moment de l'assentiment ou du consentement selon les directives de l'Institutional Review Board (IRB)

  • Remarque : Les personnes pesant ≥ 6 kg à < 10 kg ne seront incluses qu'une fois qu'une formulation pédiatrique sera disponible.
• Lansky (âge < 16 ans au moment de l'assentiment/consentement) ou Karnofsky (âge ≥ 16 ans au moment de l'assentiment/consentement) indice de performance ≥ 80 lors de la sélection

• Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :

  • Clairance de la créatinine (estimée par Cockcroft Gault ou Schwartz) ≥ 60 mL/min
  • Sérum alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf chez les personnes atteintes du syndrome de Gilbert
  • Fraction de raccourcissement ventriculaire gauche (LVSF) ≥ 30 % ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, tel que déterminé par un échocardiogramme ou un balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA), aucun signe d'épanchement péricardique (sauf trace ou physiologique) tel que déterminé par un échocardiogramme (ECHO) et aucune arythmie cliniquement significative
  • Pas d'épanchement pleural cliniquement significatif
  • Saturation en oxygène de base > 92 % sur l'air ambiant

Critères d'exclusion clés pour la cohorte ALL

• Diagnostic de leucémie/lymphome de Burkitt selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ou crise blastique lymphoïde de leucémie myéloïde chronique
• Antécédents de malignité autre que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein) à moins qu'il n'y ait pas de maladie depuis au moins 3 ans
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère aux aminoglycosides ou à l'un des agents utilisés dans cette étude

• Atteinte et anomalies du système nerveux central (SNC) :

  • Toute masse tumorale du SNC par imagerie et/ou masse paraméningée (crânienne et/ou rachidienne)
  • Présence d'une maladie du système nerveux central (SNC)-3, définie comme un nombre de globules blancs (GB) ≥ 5/µL dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) avec présence de lymphoblastes avec ou sans symptômes neurologiques
  • Maladie du SNC-2, définie comme WBC < 5/µL dans le LCR avec présence de lymphoblastes et avec symptômes neurologiques (voir la note ci-dessous pour plus de précisions).
  • Remarque : Les symptômes neurologiques peuvent inclure, mais sans s'y limiter, la paralysie du nerf crânien (si elle n'est pas expliquée par une tumeur extracrânienne) et la compression clinique du cordon.
  • (Les personnes atteintes du SNC-1 (pas de lymphoblastes détectables dans le LCR) et celles atteintes du SNC-2 sans changements neurologiques cliniquement évidents sont éligibles pour participer à l'étude)
  • Antécédents ou présence de troubles du SNC, tels qu'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ou œdème cérébral avec anomalies structurelles confirmées par imagerie appropriée. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant l'inscription. Les personnes atteintes de troubles convulsifs nécessitant des médicaments anticonvulsifs actifs.
• Antécédents de syndrome génétique concomitant tel que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Kostmann, le syndrome de Shwachman-Diamond ou tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu
• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose d'un stent, d'angor instable ou d'une autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription
• Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant l'inscription.
• Immunodéficience primaire
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite B ou C active aiguë / chronique. Les personnes ayant des antécédents d'hépatite doivent avoir éliminé leur infection, comme déterminé par des tests sérologiques et génétiques standard conformément aux directives actuelles de l'Infectious Diseases Society of America ou aux directives nationales applicables.
• Présence ou suspicion d'infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée ou qui nécessite des antimicrobiens IV pour la prise en charge.

• Médicaments antérieurs :

  • Traitement antérieur dirigé contre le CD19 (autre que le blinatumomab), y compris les lymphocytes T CAR+, l'engageur bispécifique des lymphocytes T (BiTE) et le conjugué anticorps-médicament (ADC), à l'exception des personnes qui ont reçu du brexucabtagène autoleucel (KTE-X19) dans cette étude et qui sont admissible au retraitement
  • Traitement par alemtuzumab dans les 6 mois précédant la leucaphérèse, ou traitement par clofarabine ou cladribine dans les 3 mois précédant la leucaphérèse
  • Perfusion de lymphocytes de donneur (DLI) dans les 28 jours précédant l'inscription
  • Tout médicament utilisé pour la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) dans les 4 semaines précédant l'inscription
• GVHD aiguë de grade II-IV selon les critères de Glucksberg ou de gravité B-D selon l'indice IBMTR ; GVHD aiguë ou chronique nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant l'inscription
• Vaccin vivant ≤ 6 semaines avant l'inscription
• Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie préparative sur le fœtus ou le nourrisson. Les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ne sont pas considérées comme en âge de procréer
• Les personnes des deux sexes en âge de procréer qui ne sont pas disposées à utiliser une méthode de contraception considérée comme très efficace selon le protocole à partir du moment du consentement jusqu'à 6 mois après la chimiothérapie de conditionnement ou la perfusion de brexucabtagene autoleucel (KTE-X19), selon la période la plus longue .

Critères d'inclusion clés pour la cohorte de la LNH

• LNH à cellules B agressif confirmé histologiquement

• LNH agressif à cellules B en rechute ou réfractaire confirmé histologiquement selon 1 ou plusieurs des critères suivants :

  • Maladie réfractaire primaire
  • Maladie récidivante ou réfractaire après 2 ou plusieurs lignes de traitement systémique
  • Maladie récidivante ou réfractaire après une greffe autologue / allogénique à condition que la personne soit à au moins 100 jours de la greffe de cellules souches au moment de l'inscription

• Les personnes doivent avoir reçu un traitement préalable adéquat comprenant au minimum tous les éléments suivants :

  • Anticorps monoclonal anti-CD20, sauf si l'investigateur détermine que la tumeur est CD20 négative
  • Un régime de chimiothérapie contenant de l'anthracycline

• Âge <18 ans et poids ≥ 6kg

  • Remarque : Les personnes pesant ≥ 6 kg à < 10 kg ne seront incluses qu'une fois qu'une formulation pédiatrique sera disponible.
• Lansky (âge < 16 ans au moment de l'assentiment/consentement) ou Karnofsky (âge ≥ 16 ans au moment de l'assentiment/consentement) indice de performance ≥ 80 lors de la sélection

• Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme suit :

  • Clairance de la créatinine (estimée par Cockcroft Gault ou Schwartz) ≥ 60 mL/min
  • ALT/AST sérique ≤ 5 LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN sauf chez les personnes atteintes du syndrome de Gilbert
  • Fraction de raccourcissement ventriculaire gauche (LVSF) ≥ 30 % ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, tel que déterminé par ECHO ou MUGA, aucun signe d'épanchement péricardique (sauf trace ou physiologique) tel que déterminé par un ECHO, et aucun signe cliniquement significatif arythmies
  • Saturation en oxygène de base > 92 % sur l'air ambiant

Critères d'exclusion clés pour la cohorte de la LNH

• Antécédents de tumeur maligne autre que cancer de la peau non mélanique, carcinome in situ (p. ex., col de l'utérus, sein) ou lymphome folliculaire (LF) à moins que la maladie n'ait pas été indemne depuis au moins 3 ans
• Traitement antérieur ciblant le CD19 autre que le blinatumomab
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère attribuée aux aminoglycosides
• Présence ou suspicion d'infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée ou qui nécessite des antimicrobiens IV pour la prise en charge.
• Antécédents d'infection par le VIH ou d'hépatite B ou C active aiguë/chronique. Les personnes ayant des antécédents d'hépatite doivent avoir éliminé leur infection, comme déterminé par des tests sérologiques et génétiques standard conformément aux directives actuelles de l'Infectious Diseases Society of America ou aux directives nationales applicables
• GVHD aiguë de grade II-IV selon les critères de Glucksberg ou de gravité B-D selon l'index de l'International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) ; GVHD aiguë ou chronique nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant l'inscription.

• Atteinte et anomalies du SNC :

  • Toute masse tumorale du SNC par imagerie et/ou masse paraméningée (crânienne et/ou rachidienne)
  • Présence d'une maladie du SNC-3, définie comme WBC ≥ 5/µL dans le LCR avec présence de lymphoblastes avec ou sans symptômes neurologiques.
  • Présence d'une maladie du SNC-2 définie comme WBC < 5/µL dans le LCR avec présence de lymphoblastes et avec symptômes neurologiques (voir la note ci-dessous pour plus de précisions).
  • Remarque : Les symptômes neurologiques peuvent inclure, mais sans s'y limiter, la paralysie du nerf crânien (si elle n'est pas expliquée par une tumeur extracrânienne) et la compression clinique du cordon.
  • (Les personnes atteintes du SNC-1 (pas de lymphoblastes détectables dans le LCR) et celles atteintes du SNC-2 sans changements neurologiques cliniquement évidents sont éligibles pour participer à l'étude).
  • Antécédents ou présence de tout trouble du SNC tel qu'un trouble convulsif, une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, une démence, une maladie cérébelleuse, toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC, un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ou un œdème cérébral avec des anomalies structurelles confirmées par une imagerie appropriée. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant l'inscription. Les personnes atteintes de troubles épileptiques nécessitant des médicaments anticonvulsivants actifs.
• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose d'un stent, d'angor instable ou d'une autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription
• Immunodéficience primaire
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude
• Vaccin vivant ≤ 6 semaines avant le début prévu du régime de conditionnement
• Les personnes des deux sexes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser un contraceptif considéré comme très efficace selon le protocole à partir du moment du consentement jusqu'à 6 mois après la fin de la chimiothérapie de conditionnement ou de la perfusion de brexucabtagene autoleucel (KTE-X19), selon le cas est plus long.

• Médicaments antérieurs :

  • Traitement antérieur dirigé contre le CD19 (autre que le blinatumomab), y compris CAR+ T cell, BiTE et ADC, à l'exception des personnes qui ont reçu du brexucabtagène autoleucel (KTE-X19) dans cette étude et qui sont éligibles pour un retraitement
  • Traitement par alemtuzumab dans les 6 mois précédant la leucaphérèse, ou traitement par clofarabine ou cladribine dans les 3 mois précédant la leucaphérèse
  • DLI dans les 28 jours précédant l'inscription
  • Tout médicament utilisé pour la GVHD dans les 4 semaines précédant l'inscription

Remarque : d'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.