Badanie oceniające Brexucabtagene Autoleucel (KTE-X19) u dzieci i młodzieży z nawrotową/oporną na leczenie prekursorem B-prekursora, ostrą białaczką limfoblastyczną lub nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym z komórek B (ZUMA-4)

Kluczowe kryteria włączenia dla kohorty ALL

• Nawracająca lub oporna na leczenie ALL z prekursorów B zdefiniowana jako jedno z poniższych:

  • Pierwotna choroba oporna na leczenie
  • Jakikolwiek nawrót w ciągu 18 miesięcy od pierwszej diagnozy
  • Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po 2 lub więcej liniach leczenia systemowego
  • Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po przeszczepie allogenicznym, pod warunkiem, że od przeszczepu komórek macierzystych minęło co najmniej 100 dni w momencie włączenia

• Obciążenie chorobą zdefiniowane jako co najmniej 1 z poniższych:

  • Choroba morfologiczna szpiku kostnego (> 5% blastów)
  • Minimalna/mierzalna choroba resztkowa (MRD) dodatnia (próg 10^-4 metodą przepływową lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR))
• Osoby z chorobą Ph+ kwalifikują się, jeśli nie tolerują terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) lub jeśli mają nawrót/oporną na leczenie chorobę pomimo leczenia co najmniej 2 różnymi TKI

• Wiek ≤ 21 lat i waga ≥ 6 kg w momencie wyrażenia zgody zgodnie z wytycznymi Institutional Review Board (IRB)

  • Uwaga: Osoby o wadze od ≥ 6 kg do < 10 kg zostaną uwzględnione dopiero po udostępnieniu preparatu pediatrycznego.
• Lansky (wiek < 16 lat w momencie wyrażenia zgody/zgody) lub Karnofsky (wiek ≥ 16 lat w momencie wyrażenia zgody/zgody) stan sprawności ≥ 80 podczas badania przesiewowego

• Odpowiednia czynność nerek, wątroby, płuc i serca zdefiniowana jako:

  • Klirens kreatyniny (oszacowany przez Cockcrofta Gaulta lub Schwartza) ≥ 60 ml/min
  • Aminotransferaza alaninowa (AlAT)/aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy ≤ 5 x górna granica normy (GGN)
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta
  • Frakcja skracania lewej komory (LVSF) ≥ 30% lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%, jak określono za pomocą echokardiogramu lub scyntygrafii wielobramkowej (MUGA), brak oznak wysięku osierdziowego (z wyjątkiem śladowych lub fizjologicznych) jak określono przez echokardiogram (ECHO) i brak klinicznie istotnych zaburzeń rytmu
  • Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego
  • Wyjściowe nasycenie tlenem > 92% w powietrzu pokojowym

Kluczowe kryteria wykluczenia dla kohorty ALL

• Rozpoznanie białaczki/chłoniaka Burkitta według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub przewlekłej białaczki szpikowej przełomu blastycznego limfoidalnego
• Historia nowotworu innego niż nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi), chyba że przez co najmniej 3 lata są wolne od choroby
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na aminoglikozydy lub którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu

• Zajęcie i nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego (OUN):

  • Dowolny guz guza OUN z obrazowania i/lub guz okołooponowy (czaszki i/lub rdzenia kręgowego)
  • Obecność choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN)-3, zdefiniowanej jako liczba białych krwinek (WBC) ≥ 5/µl w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) z obecnością limfoblastów z objawami neurologicznymi lub bez nich
  • Choroba CNS-2, zdefiniowana jako liczba leukocytów < 5/µl w płynie mózgowo-rdzeniowym z obecnością limfoblastów i objawami neurologicznymi (dalsze wyjaśnienia znajdują się w uwagach poniżej).
  • Uwaga: Objawy neurologiczne mogą obejmować między innymi porażenie nerwu czaszkowego (jeśli nie jest wyjaśnione guzem zewnątrzczaszkowym) i kliniczny ucisk rdzenia kręgowego.
  • (Osoby z CNS-1 (brak wykrywalnych limfoblastów w płynie mózgowo-rdzeniowym) oraz osoby z CNS-2 bez klinicznie widocznych zmian neurologicznych kwalifikują się do udziału w badaniu)
  • Historia lub obecność zaburzeń OUN, takich jak niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) lub obrzęk mózgu z wadami strukturalnymi potwierdzonymi przez odpowiednie badania obrazowe. Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem. Osoby z zaburzeniami napadowymi wymagające aktywnego leczenia przeciwdrgawkowego.
• Historia współistniejącego zespołu genetycznego, takiego jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna, zespół Shwachmana-Diamonda lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego
• Historia zawału mięśnia sercowego, angioplastyki serca lub stentowania, niestabilnej dławicy piersiowej lub innej istotnej klinicznie choroby serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia
• Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
• Pierwotny niedobór odporności
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub ostrego/przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby typu B lub C. Osoby z zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby w wywiadzie muszą mieć wyleczoną infekcję na podstawie standardowych testów serologicznych i genetycznych zgodnie z aktualnymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych lub obowiązującymi wytycznymi krajowymi.
• Obecność lub podejrzenie zakażenia grzybiczego, bakteryjnego, wirusowego lub innego, które jest niekontrolowane lub wymaga dożylnego podania środków przeciwdrobnoustrojowych.

• Wcześniejsze leki:

  • Wcześniejsza terapia ukierunkowana na CD19 (inna niż blinatumomab), obejmująca limfocyty T CAR+, bispecyficzny czynnik angażujący komórki T (BiTE) i koniugat przeciwciało-lek (ADC), z wyjątkiem osób, które w tym badaniu otrzymały autoleucel breksukabtagenu (KTE-X19) i są kwalifikuje się do ponownego leczenia
  • Leczenie alemtuzumabem w ciągu 6 miesięcy przed leukaferezą lub leczenie klofarabiną lub kladrybiną w ciągu 3 miesięcy przed leukaferezą
  • Infuzja limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 28 dni przed rejestracją
  • Każdy lek stosowany w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem
• ostra GVHD stopnia II-IV według kryteriów Glucksberga lub ciężkości B-D według wskaźnika IBMTR; ostra lub przewlekła GVHD wymagająca leczenia systemowego w ciągu 4 tygodni przed włączeniem
• Żywa szczepionka ≤ 6 tygodni przed włączeniem
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią, ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ chemioterapii preparatywnej na płód lub niemowlę. Kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę
• Osoby obojga płci w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować metody antykoncepcji uważanej za wysoce skuteczną zgodnie z protokołem od momentu wyrażenia zgody do 6 miesięcy po chemioterapii kondycjonującej lub infuzji brexucabtagene autoleucel (KTE-X19), w zależności od tego, który okres jest dłuższy .

Kluczowe kryteria włączenia do kohorty NHL

• Histologicznie potwierdzony agresywny NHL z komórek B

• Nawracający lub oporny na leczenie histologicznie potwierdzony agresywny NHL z komórek B na 1 lub więcej z poniższych:

  • Pierwotna choroba oporna na leczenie
  • Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po 2 lub więcej liniach leczenia systemowego
  • Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po przeszczepie autologicznym/alogenicznym, pod warunkiem, że od przeszczepu komórek macierzystych minęło co najmniej 100 dni w momencie włączenia

• Osoby muszą przejść odpowiednią wcześniejszą terapię, w tym co najmniej wszystkie z poniższych:

  • przeciwciało monoklonalne anty-CD20, chyba że badacz stwierdzi, że guz jest CD20-ujemny
  • Schemat chemioterapii zawierający antracykliny

• Wiek <18 lat i waga ≥ 6 kg

  • Uwaga: Osoby o wadze od ≥ 6 kg do < 10 kg zostaną uwzględnione dopiero po udostępnieniu preparatu pediatrycznego.
• Lansky (wiek < 16 lat w momencie wyrażenia zgody/zgody) lub Karnofsky (wiek ≥ 16 lat w momencie wyrażenia zgody/zgody) stan sprawności ≥ 80 podczas badania przesiewowego

• Odpowiednia czynność nerek, wątroby, płuc i serca zdefiniowana w następujący sposób:

  • Klirens kreatyniny (oszacowany przez Cockcrofta Gaulta lub Schwartza) ≥ 60 ml/min
  • AlAT/AspAT w surowicy ≤ 5 GGN
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta
  • Frakcja skracania lewej komory (LVSF) ≥ 30% lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%, jak określono za pomocą ECHO lub MUGA, brak cech wysięku osierdziowego (z wyjątkiem śladowych lub fizjologicznych) stwierdzonych za pomocą ECHO i brak klinicznie istotnego arytmie
  • Wyjściowe nasycenie tlenem > 92% w powietrzu pokojowym

Kluczowe kryteria wykluczenia dla kohorty NHL

• Historia nowotworu innego niż nieczerniakowy rak skóry, rak in situ (np. szyjki macicy, piersi) lub chłoniak grudkowy (FL), chyba że choroba jest wolna od co najmniej 3 lat
• Wcześniejsza terapia celowana na CD19 inna niż blinatumomab
• Ciężka, natychmiastowa reakcja nadwrażliwości w wywiadzie związana z aminoglikozydami
• Obecność lub podejrzenie zakażenia grzybiczego, bakteryjnego, wirusowego lub innego, które jest niekontrolowane lub wymaga dożylnego podania środków przeciwdrobnoustrojowych.
• Historia zakażenia wirusem HIV lub ostrego/przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby typu B lub C. Osoby, u których w przeszłości występowało zapalenie wątroby, muszą mieć wyleczoną infekcję na podstawie standardowych testów serologicznych i genetycznych zgodnie z aktualnymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych lub obowiązującymi wytycznymi krajowymi
• ostra GVHD stopnia II-IV według kryteriów Glucksberga lub ciężkości B-D według wskaźnika International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR); ostra lub przewlekła GVHD wymagająca leczenia systemowego w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.

• Zajęcie i nieprawidłowości OUN:

  • Dowolny guz guza OUN z obrazowania i/lub guz okołooponowy (czaszki i/lub rdzenia kręgowego)
  • Obecność choroby OUN-3, zdefiniowanej jako WBC ≥ 5/µl w płynie mózgowo-rdzeniowym z obecnością limfoblastów z objawami neurologicznymi lub bez.
  • Obecność choroby OUN-2 zdefiniowanej jako WBC < 5/µl w płynie mózgowo-rdzeniowym z obecnością limfoblastów i objawami neurologicznymi (dalsze wyjaśnienia znajdują się w uwagach poniżej).
  • Uwaga: Objawy neurologiczne mogą obejmować między innymi porażenie nerwu czaszkowego (jeśli nie jest wyjaśnione guzem zewnątrzczaszkowym) i kliniczny ucisk rdzenia kręgowego.
  • (Osoby z CNS-1 (brak wykrywalnych limfoblastów w płynie mózgowo-rdzeniowym) oraz osoby z CNS-2 bez klinicznie widocznych zmian neurologicznych kwalifikują się do udziału w badaniu).
  • Historia lub obecność jakichkolwiek zaburzeń OUN, takich jak zaburzenie napadowe, niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku, jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) lub obrzęk mózgu z wadami strukturalnymi potwierdzonymi odpowiednimi badaniami obrazowymi. Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem. Osoby z zaburzeniami napadowymi wymagające aktywnego leczenia przeciwdrgawkowego.
• Historia zawału mięśnia sercowego, angioplastyki serca lub stentowania, niestabilnej dławicy piersiowej lub innej istotnej klinicznie choroby serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia
• Pierwotny niedobór odporności
• Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu
• Żywa szczepionka ≤ 6 tygodni przed planowanym rozpoczęciem schematu kondycjonującego
• Osoby obojga płci w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować antykoncepcji uznanej za wysoce skuteczną zgodnie z protokołem od momentu wyrażenia zgody do 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii kondycjonującej lub wlewu brexucabtagene autoleucel (KTE-X19), w zależności od jest dłuższe.

• Wcześniejsze leki:

  • Wcześniejsza terapia ukierunkowana na CD19 (inna niż blinatumomab), w tym CAR+ T-cell, BiTE i ADC, z wyjątkiem osób, które otrzymały autoleucel brexucabtagene (KTE-X19) w tym badaniu i kwalifikują się do ponownego leczenia
  • Leczenie alemtuzumabem w ciągu 6 miesięcy przed leukaferezą lub leczenie klofarabiną lub kladrybiną w ciągu 3 miesięcy przed leukaferezą
  • DLI w ciągu 28 dni przed rejestracją
  • Każdy lek stosowany w przypadku GVHD w ciągu 4 tygodni przed rejestracją

Uwaga: Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.